噬血细胞综合征的研究进展（《实用儿科临床杂志》2003年1月）

2015-06-16 09:48:14 浏览次数：

【关键词】噬血细胞综合征，家族性　噬血细胞综夸征，继发性　EB病毒
噬血细胞综合征(HPS)又称噬血细胞性淋巴组织增生症(HLH)，是一种反应性单核吞噬系统疾病，常见于小儿，临床酷似恶性组织细胞增生症，易误诊。本病分为原发性和继发性两种，两者临床经过及预后均不简。本文就近年来此病的研究进展综述如下。
一、分类及病因
1．原发性(家族性)噬血细胞综合征(FHL)：1952年由Farquhar等首次报道。本病罕见，发病率约1／106，主要见于要幼儿。90％均在2岁以下，其中约50％有阳性家族史。临床呈致死性经过，未经治疗者中位数生存期为2个月[1]。近年证实本病为常染色体隐性遗传，定位于10号染色体的Perforin[一种与T细胞、自然杀伤细胞(NK)杀灭靶细胞有关的细胞毒蛋白质]基因缺陷所致[21]。
2．继发性(反应性)HPS：第1例继发性HPS于1975年由Chandm等首次报道，1979年美国明尼苏达大学Risdall报道19倒，从而确立本病。由于I硝sdall所报告的19例中有15例证实与病毒感染有关，故称为病毒相关性噬血细胞综合征(VAHS)。引起VAILS的常见病毒：巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、EB病毒、水痘一带状疱疹病毒、腺病毒、流感病毒。人类细小病毒岛。等。以詹发现除病毒外，其他感染如细菌，特别是肠道革兰阴性杆菌、流感嗜血杆菌、肺炎球菌、葡萄球菌、布氏杆菌及真菌等赴可引起本宿，因而又称为感染相关性噬血细胞综合征(IAHS)。继发性HIS还可继发于患血液系统或非血液系统恶性疾病的病人(MAHS)，由于恶性疾病本身及化疗、放疗所致免疫抑制状态引起对感染易感性增高所致。自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮及先天性免疫缺陷患儿也可并发此病。一般说米，本病见于各个年龄段(从要幼儿到成人)，但小儿和成人的临床背景及基础疾患均不同，小儿多由病毒及细菌感染所致，而成人则多并发于恶性淋巴瘤及自身免疫性疾病．因而预后不相同。
二、发病机制
HPS发病机制尚未完全明了。Pefforin是细胞毒T淋巴细胞和NK细胞分泌的一种违接于效应器和靶细胞的蛋白．能插入靶细胞膜中导致其穿孔，并在效应T细胞(细胞毒T细胞)完成功能后激发其自身凋亡。FHL是由于Perforin基因缺陷，在受到感絷等情况下．细胞毒T淋巴细胞增殖错化，凋亡受阻大量积聚并产生高细胞因子血症【3】。继发性HIS的发病机制目前认为可能系感染导致机体细胞免疫系统调节失控．Th1和Th2细胞失衡，Th1细胞高度活化及随之而来的大量细胞毒T细胞(CD’g T细胞)的诱导产生可能是其发病原因。两种HPS均有T细胞活化，并产生大量淋巴因子，后者刺激巨噬细胞的增殖和活化，随之释放大量的源自巨噬细胞的细胞囡子与淋巴因子是引起HPS临床症状的基础。白细胞介素一1(IL，1)，干扰索一a(TFN-a)可引起高热、肝功能损害、高脂血症、凝血功能障碍及弥漫性血管内凝血(DIC)；全身性巨噬细胞／组织细胞增殖、活化可出现噬血细胞现象．所产生的M-CSF、TNF-Q、1LI、IL-6等可加重岛细胞因子血症；TNF-n、IFN-Q可抑制骨髓造血。DIC、血细胞被大量增殖、活化的巨噬细胞吞噬及骨髓造血功能受抑，导致全血细胞减少。总之，T淋巴细胞和巨噬细胞活化所产生的高绑胞因子血症是哪多种临床表现的基础【4】。
三、临床表现
HPS常见的症状有：寒战、出汗、嗜睡、食欲低下、胃肠道及呼吸道症状；体征有高热、皮疹、呼吸田难、肝脾肿大、淋巴结肿大、神经系统并发症如颅内压增高、惊厥等。肝脾肿大、皮疹、神经系统损害小儿较成人更多见，且肝睥肿大在FHL较VAHS更显著，但FHL皮疹少见。SU等报道15例HPS．年龄5个月～14岁．平均年龄3=岁4个月．男2例，女13倒，临床表现为高热、皮疹、肺部浸润、肝脾肿大、黄疽、全血细胞
减少、肝功能损害及凝血功能障碍等【4】。Imashuku等【5】报道82倒HPS．各种临床症状的发生率为：持续高热(100％)，两系以上的血细胞减少(95．9％)，肝功能损害(95．8％)，肝脾肿大(83 8％)，凝血功能障碍(75 4％)，黄痕(54 8％)，淋巴结肿大(42 8％)，中枢神经系统症状(32 3％)。在VAI LS中，EB病毒感染所致EBV．AHS因其发生率高、临床重症病例多．并可呈暴发性经过，死亡率极高，而只益引起重视。chen【6】等报道10例小儿暴发性HPS，临床酷似恶性组织细胞增生症，骨髓有变异淋巴细胞、成熟组织细胞浸润并有噬血细胞现象，呈进行性恶化，从出现发热到死亡时间平均16 d，死因为DIC及多器官功能衰竭。在病因学研究中，该组8例作血清学检杳和Sotathcna杂交，其中7例证实为EB病毒感染。因此，作者认为EBv-AHs是一种不同于典型传染性单核细胞增多症的暴发性EB病毒感染，且主要发生于健康小儿。日本河敬世【7】报告72例VAHS，在明确病因的38例中28例(74％)证实为EB病毒感染，多为重症病例，死亡率高达31％，足见EBv_AHs在VAILS中的重要性。现认为，EBV—AHS与一般VAHS不同，一般VAHS多为可逆过程，而EBv-AHs则多为致死性经过。
四、实验室检查
几乎所有HPS患儿均可见两系血细胞减少或全血细胞减少，VAHS的垒血细胞减少较FHS更明显。肝功能损害如胆红素升高、转氪酶及乳酸脱氢酶(LDH)升高、白蛋白降低则FHL和VAHS均可见；低纤维蛋白原血症多见于FHL患儿，但DIC主要见于VAI LS患儿。血请铁蛋白(SV)常显著升高，是疾病活动性的一个重要指标。Lmashuku[5]报道82例小儿HPS中，均有sF升高，其中90％的病例SF>1000 μg/L；与SF一样．LDH升高也异常显著(100％)，其中LDH>1000 1U／L者占89 7％。约50％～80％FHL患儿在疾病活动期有高甘油三酯血症及脂蛋白脂酶活性降低。是FHL区别于VAILS的一个重要指标。HPS患儿血清多种细胞因子浓度升高，IL-1、IL一2、IL-6、TNF n、IFN—Y，M-CSF、sIL-2R和sCDg均升高，以sll-2R、IFN．了水平升高尤其显著，并
具有预后意义。HPS最显著的病理特征是良性组织细胞增生，并伴噬血细胞现象，多见十淋巴结的淋巴窦和髓索、肝脏的肝窦、门静脉、脾脏的红髓和骨髓。
五、诊断
HIS的诊断应包括临床和实验室指标及组织病理学两个方面。前者包括：1发热>7 d以上，体温>38．5℃．2脾脏肿大；3．外周血两系或i系血细胞减少(Hb<90 g／L、血小板<100×10⁹／L、中性粒细胞<1×l0⁹/L)，且非骨髓造血功能减低所致；4高甘油三酯血症和(或)低纤维蛋白原血症；5组织病理学改变：骨髓、脾脏．淋巴结内组织细胞增生并噬血细胞现象，无恶性肿瘤证据I引。台湾学者[4，6]提出HPS诊断指标为：1．高热持续I局以上；2．无法解释的进行性外周血细胞减少．至少累及两系；3．骨髓成熟组织细胞>3％并噬
血细胞现象和(或)肝脏、脾脏、淋巴结组织细胞增生井噬血细胞现象。
六、治疗和转归
FHL患儿诊断后如不治疗，均在短期内死亡，存活>1年者不到10％。继发性HPS临床过程差异很大，从轻微病例到致死性病例均有发牛，LAHS死亡率为20％～42％，MAHS儿乎为100％。一般说来，无基础疾病者易恢复．而在有基础疾病导致的免疫缺陷患儿预后不良。在VAHS中，EBV -AHS预后凶险，死亡率极高。1994年国际组织细胞协会提出了旨在提高患儿生存率的HLH-94方案，该方案由化疗和免疫疗法组成(足叶己甙+糖皮质激索+环胞霉素A)．加用氨甲喋呤(MTX)鞘内注射、颅脑放疗可使FHL患儿神经系统症状获得完全缓解。对于进展迅速的病例和复发患儿，该方案提出应枉化疗及免疫疗法后行造血干细胞移植。Henter等报道113例(来自21个国家)15岁以下的小儿应用此方案的结果，3年总生存率55％(95％可信区间：±9％)，FHL为51％(±20％)，其中20例存活患儿已终止治疗1年以上，且未做骨髓移植；接受骨髓移植的65例患儿3年生存
率为62％(±12％)【8】。尚有较多文献报道用大剂量丙种球蛋白联合糖皮质激素和环胞霉素A治疗继发性HPS有效。至于VAHS是否采用细胞毒化疗药物，日前还有争议，多数学者认为EBV导致的致命性VAHS是应用细胞毒化疗的指征。Kikuta报道，VPl6早期应用可改变EBV-AHS的暴发性临床过程[9]。lmashuku等[10]报告对47例FBV—AHS治疔的前瞻性研究结果，经Kaplan。Meier分析发现，在明确诊断后4周内予VPl6治疗组患儿的4年生存率显著高于4周后予VPl6及未用vP一16组，前者为90 2％±6 9％，后者为56．5％±12 6％，联合环胞霉素A效果更佳。凶而作者认为，早期予VPl6和环胞霉素A可作为EBVAHS治疗的选择，日本河敬世[7]提出，EBVAHS治疗应包括：1．紧急情况下用血浆置换疗法去昧高细胞因子血症；2．免疫抑制剂抑制异常活化的T淋巴细胞和巨噬细胞；3．如并淋巴瘤则应用联台化疗；4造血干细胞移植。IAHS的治疗还应包括基础疾病即感染的治疗，根据引起IAFIS病因的不同分别选用抗病毒药物、抗生素、抗真菌药、抗结核药等。
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