原发性噬血细胞综合征的研究进展（《中华儿科杂志》2014年）

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　　噬血细胞综合征又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(haemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是一组较为少见的由淋巴细胞和组织细胞过度增生、免疫应答失控引起多器官高炎症反应而导致的临床综合征，起病急、病情进展迅速、病死率高[1]。临床表现包括：发热、肝脾大、呼吸系统症状、浅表淋巴结肿大、黄疸、皮疹、浆膜腔积液、皮肤瘀斑或出血点、中枢神经系统症状、肾功能损害等[2]。HLH可分为
原发性HLH和获得性HLH，原发性HLH包括家族性HLH(FHLl～5型)和由原发性免疫缺陷综合征引起的HLH，主
要发生在婴儿或者儿童早期；获得性HLH继发于感染、风湿性疾病及肿瘤等。随着对HLH研究的不断深入，对HLH的认识有了较大的进展，本文就原发性HLH的发病机制、诊断、治疗的研究进展进行阐释。
　　一、原发性HLH
　　原发性HLH是由于基因突变引起免疫清除功能障碍所致的多系统炎症反应。原发性HLH为常染色体隐眭或者性染色体隐性遗传病，表现为FHL、Chediak Higashi综合征(CHS)、Griscelli综合征2型(GS-2)、Hermansky—Pudlak综合征Ⅱ型(HPSⅡ)和x连锁淋巴增殖综合征(XLP，包括XLP一1和XLP一2)等免疫缺陷综合征。90％的原发性HLH在2岁内发病，70％一80％在1岁内发病，也有少数在成人期发病的报道。
　　1．FHL．1：由Ohadi等[3]于1999年在巴基斯坦的两个家族中发现，与9号染色体9q21．3-22位点的突变有关，然而迄今为止仍未发现其相关的基因及功能蛋白。
　　2．FHL．2：由编码穿孔素的基因(艘丌)突变引起，位于染色体10q21-22，占HLH的15％一50％[4]。穿孔素是可溶性的成孔溶细胞蛋白，储存在细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和自然杀伤细胞(NK细胞)的细胞毒颗粒中；细胞毒细胞和靶细胞接触后，向免疫突触释放细胞毒颗粒，而细胞毒颗粒中的穿孔素在靶细胞中形成孑L道，使颗粒酶B进入靶细胞来诱导靶细胞凋亡。PRFl的突变引起穿孔素蛋白数量或者功能异常，影响CTL和NK细胞毒功能。目前已经在FHL-2患者中发现超过70种艘川的突变位点[5]。基因型表型研究中发现：PRF1的突变遍布功能区域，一些特殊的突变与种族相关；FHL-2患儿起病时间早，中位发病年龄是3个月，HLH发病时间的早晚与HLH的严重性有关，发病时间越早，临床症状越严重，这由细胞毒能力损害的程度决定[6]。Zhang等[7]发现亚等位基因突变，比如错义突变或者剪切位点突变的FHL患儿CTL和NK细胞功能下降，但是残余的功能可阻止HLH的发展，表现为起病晚，症状较轻。
　　3．FHL-3：由编码Muncl3-4蛋白的基因(UNCl3D)突变引起，定位于17q25。Muncl3-4是参与囊泡启动的蛋白家族Muncl3中的一员，Muncl3-4与Rab27a协同作用，引导细胞毒颗粒停靠在细胞膜上，可能通过调节v-SNARE(SNARE：可溶性N己基顺丁烯二酰亚胺敏感因子辅助蛋白受体)和t-SNARE的相互作用，介导细胞毒颗粒和细胞膜的融合[8]。UNCl3D的突变不影响淋巴细胞与靶细胞形成稳定的连接和细胞毒颗粒的极化。基因型表型研究中发现，FHL一3的发病中位年龄是4．1个月，较FHL-2为大，UNCl3D突变发生在该基因的各个位点，无种族特异性，在FHL-3中神经系统受损的比例较FHL一2高[9]。
　　4．FHL-4：FHL-4的发生被证实与STXll突变有关[10]，定位于6q24。STXll编码产物是突触融合蛋白syntaxin一1 1，为膜定位SNARE家族成员，在大多数的血细胞中都有表达，与辅助蛋白结合后可以诱导SNARE介导的细胞毒颗粒和细胞膜融合[11]。Sepulveda等⋯1在对STXll-／一小鼠的研究中发现，syntaxin一11通过羰基末端的区域与细胞内膜相互作用来发挥功能；并且在对pefforin、Rab27a和syntaxin．11缺陷的
人和小鼠发生HLH时的严重程度进行对比，发现小鼠模型和HLH患儿情况相似，从重到轻是perforin、Rab27a、
syntaxin一11；检测模型病毒负荷量，结果显示三种模型病毒负荷量并无差别，说明病毒负荷量与病情严重程度无关；且细胞毒功能缺陷程度也不能完全解释这种情况，因而提出这些蛋白除了在细胞毒功能中发挥作用外，还有其他免疫调节功能。KOgl等[12]进行Stx-／一的小鼠与Prf-／一的小鼠的对比，Stx-／-的小鼠发生HLH后不是致死性的，往往表现为慢性的过程，最后能存活下来；阻断T细胞表面的抑制性受体后，Stx-／．的小鼠则出现致死性的HLH。并且发现Stx-／．的小鼠产生非致死性的HLH与T细胞耗竭有关。T细胞耗竭是T细胞功能紊乱的一种状态，发生在一些慢性感染和肿瘤中。它的特征是T细胞分化成效应T细胞过程中表达抑制性受体，这些效应T细胞没有功能，最后这类抗原特异性的CTL细胞都被清除[13]。然而P小／一的小鼠不出现T细胞耗竭的情况，可能是perforin和syntaxin一11的缺陷影响不同的免疫调节通路。小鼠模型的结果和在患儿观察到的结果一致，是否在FHL4型的患儿中也存在T细胞耗竭的情况，尚需进一
步深入研究。
　　5．FHL一5：2009年zur Stadt等[14]报道了一种新的FHL(FHL-5)。FHL6的基因突变发生在STXBP2，定位于19p13，编码syntaxin连接蛋白2(Muncl8-2)。Muncl8-2是辅助蛋白Muncl8家族的成员，与syntaxin一11、SNARE相互作用，使细胞毒颗粒与CTL细胞膜融合和促进脱颗粒。FHL一5的患儿除了典型的HLH相关症状外，还可能存在结肠炎、出血性疾病或者低丙种球蛋白血症[15]。Muncl8-2和syntaxin一11一样是广泛表达的，Bin等[16]认为FHL-5患儿出现上述的症状可能与肥大细胞、中性粒细胞及血小板的脱颗粒能力受损有关。Pagel等[17]列通过对FHL．5的患儿综合分析发现，携带有错义突变的HLH患儿病情较重，表现为早期发病、严重的症状和慢性腹泻；但是15号外显子的剪切位点突变的患儿发病时间会偏晚。并且发现NK细胞脱颗粒功能在15号外显子剪切位点突变的大部分患儿中，经过IL-2刺激，功能恢复，但是在其他突变的患儿中并无改善。SNtzman等[18]发现一种STXBP2的新突变，IL一2刺激并不能使NK细胞毒功能恢复。然而Meeths等[15]发现FHL-4和FHL一5患儿的NK细胞在IL一2刺激下能恢复很强的脱颗粒和细胞毒功能。因此，FHL-5患儿中NK细胞毒功能在IL一2刺激下是否能恢复可能与突变的位点有关。
　　6．GS-2：是一种罕见的常染色体隐性遗传病，GS-2通常表现为局部白化病、银发和免疫缺陷，部分伴有神经症状。由RAB27A基因突变引起[19]，RAB27A编码的蛋白Rab27a是一个广泛存在的膜结合GTP酶，Rab27a蛋白密布于囊泡的表面，直接和Muncl3-4相互作用，将囊泡紧密连接于细胞膜上[20]。Rab27a与Slp3／kinesin一1形成复合物参与细胞毒颗粒的末期转运和促使颗粒释放进入免疫突触[21]。在体外实验中，证实Rab27a能调节树突状细胞的吞噬体成熟和抗原交叉抗原提呈功能[22]。
　　7．CHS：CHS是一种罕见的、可能致死的常染色体隐性遗传病，其特征有部分眼皮肤白化病、反复感染、进展性的原发神经系统疾病和发生HLH的倾向[23]。由LYST(1ysosomal trafficking regulator)基因突变引起，该基因位于1q42一q44，编码lyst蛋白，主要调节溶酶体的聚合与解离，突变导致细胞毒颗粒不能正常释放。有研究发现起病发生在儿童时期的病例与LYST基因的移码突变和无义突变有关，青少年及成
人发病与错义突变有关[23]。在中性粒细胞中发现异常的巨大颗粒有助于诊断。
　　8．HPSⅡ：HPS 1I是常染色体隐性遗传病，临床表现为眼皮肤型白化病、渐进性肺间质纤维化、出血倾向、反复感染及HLH的发生等。由AP381基因突变引起，AP381基因编码AlY381蛋白，是AP-3蛋白复合体的一部分，参与溶酶体的合成、转运，以及从高尔基体到相关细胞器的运输，包括黑色素细胞、血小板、CTL和NK细胞等细胞内囊泡的转运。基因突变使AP313I结构改变，引起AP．3蛋白复合体裂解，导致CTL和NK细胞中微管介导囊泡向免疫突触的运动障碍[24]。
　　9．XLP：XLP是一种少见的原发性免疫缺陷病，其特征是在病毒感染后(特别是EB病毒)引起严重的免疫调节异常[25]，临床表现有反复发作的HLH、低丙种球蛋白血症和淋巴瘤。XLP分为2型，即XLP一1和XLP一2。XLP一1主要是由于信号转导淋巴活化分子(SLAM)相关蛋白SAP的编码基因SH2D1A突变引起，定位于xq25，SAP的突变在XLP中占60％。SAP主要在T细胞、NK细胞和iNKT细胞上表达。SAP把284、NTB—A等SLAM家族受体结合到信号通路的下游来调节各种活化及其他信号[26]，如2B4刺激CD8+T细胞和NK细胞介导细胞毒作用来清除EB病毒感染的细胞[27]。SAP异常导致SLAM家族受体信号转导的改变。XLP一2：x连锁凋亡抑制蛋白(XIAP)由BIRC4编码，定位于Xq25，属于凋亡蛋白抑制家族的一种，是caspases3、7、9的强有力的生理抑制剂[26]。XIAP表达广泛，XIAP缺陷的患儿中，淋巴细胞在凋亡刺激物如CD95、TNF刺激下容易凋亡，导致清除EB病毒的能力下降。XIAP缺陷的患儿中没有T细胞、B细胞、NK细胞数量的减少，NK细胞毒功能正常，284介导的细
胞毒功能并没有受损[27]。SAP和XIAP通过不同的通路来影响细胞毒功能。SAP和XIAP缺陷的患儿中都发现NKT细胞数量减少，提示NKT细胞可能与HLH发病有关。
　　二、发病机制
小鼠HLH的模型能提高我们对HLH发病机制的认识，目前已有5种HLH模型报道：穿孑L素缺陷(Prf-／一)、ashen(Rab27a-／一)、jinx(Uncl3d-／一)、souris(Lyst-／一)和Stxll-／一[17]。Jordan等口81使用淋巴细胞性脉络丛脑炎病毒感染Prf-／一小鼠得到HLH小鼠模型，提出了FHL的发病机制：在正常的免疫反应中，外来抗原由抗原提呈细胞提呈给CIM+和CD8+T细胞，T细胞在刺激下增殖分化。CD8+T细胞就获得分泌细胞因子和细胞毒的功能，通过穿孑L素依赖的途径杀伤异常细胞。当某个过程使细胞毒功能受损时，免疫系统就会失去平衡，导致不正常的持续产生T细胞分泌的细胞因子，如IFN一 γ。高水平的IFN一 γ则持续激活巨噬细胞，分泌IL一1、IL一6、IL一10、IL一12、IL一18和TNF—d等细胞因子。该过程体现了CTL和IFN一 γ的重要性，然而Chiossone等口列使用鼠巨细胞病毒感染PRFl基因敲除小鼠，得到HLH小鼠模型，发现IL一18是HLH发生过程中最重要的细胞因子。IL一18是IL一1家族的成员，主要由巨噬细胞产生。IL一18与IL—12结合后引起NK细胞和T细胞产生IFN一 γ，IL一18又称为 γ干扰素诱导因子。
　　Krzewski等[30]。提出溶酶体相关膜糖蛋白(LAMPl)的异常也能引起HLH，他们发现LAMPl与AP一1蛋白相互作用后能使穿孔素聚集到细胞毒颗粒中，LAMPl缺陷的细胞中，细胞毒颗粒的穿孔素水平下降，而且细胞毒颗粒的移动能力受损，使NK细胞的细胞毒功能受损。
　　尽管在HLH具体发病机制中有不同的观点，但都认可HLH是由NK细胞和CTL介导的穿孔素依赖的细胞毒缺陷所导致的多系统炎症反应，主要的病理生理包括以下两方面：(1)T淋巴细胞和巨噬细胞的过度活化和增殖；(2)细胞因子风暴的形成[1]。细胞因子的大量分泌最终导致淋巴细胞和炎症细胞的极度增生、活化和浸润，炎症反应的结果是淋巴组织细胞在肝、脾、淋巴结、骨髓及中枢神经系统等脏器的浸润造成组织损伤，从而引起一系列临床症状。
　　三、诊断及鉴别诊断
　　HLH的诊断标准在1991年才被国际组织细胞协会提出，2004年加以修改，形成目前的2004方案。HLH的诊断主要依赖于临床、实验室和组织病理学表现。HLH病情凶险，病程进展快，病死率极高，所以HLH的早期诊断和鉴别诊断显得非常重要。血清铁蛋白是诊断HLH快捷方便的指标，一项关于儿童的研究表明，血清铁蛋白水平高于10 000 μg/L对于HLH诊断的敏感度是90％，特异度是96％[31]。有学者推荐血清铁蛋白可以作为鉴别疑似HLH病例的手段。Mellor—Heineke等[32]发现发生HLH时，NK细胞和CTL的颗粒酶B水平增加，他们将颗粒酶B水平增加作为发生HLH时淋巴细胞活化的一种信号，可以作为诊断HLH的一种依据。然而在其他炎症疾病，如全身炎症反应、自身免疫病等疾病中可能也存在颗粒酶B表达增加，因此颗粒酶B水平增加作为诊断HLH的特异性和敏感性有待继续研究。本研究组发现，采用流式微阵列技术检测Thl／Th2细胞因子谱对于HLH的早期诊断具有重要意义[33]：当IFN一γ>100ng／L，IL一10>60 ng/L，且IFN一γ水平高于IL-6水平时，该标准对于诊断HLH的敏感度达到88．0％、特异度达到98．7％；回顾性研究发现，92％的HLH患儿在疾病诊断时具有典型的细胞因子谱，许多病例在达到HLH一2004诊断标准前13 d已经表现出该细胞因子谱的特征[34]。
结合年龄大小、是否存在阳性家族史及是否伴有感染、肿瘤等其他疾病能在一定程度上区别原发性HLH和继发性HLH。有研究发现检测患儿未刺激的NK细胞和经过IL一2刺激的NK细胞的脱颗粒能力对诊断原发性HLH有指导意义，认为未刺激NK细胞脱颗粒功能异常而经过IL一2刺激的NK细胞脱颗粒功能正常则排除原发性HLHL[35]；但是目前较多的研究发现FHL-4和FHL-5的患儿中未刺激的NK细胞脱颗粒功能异常，经过IL-2刺激后能部分或者完全恢复脱颗粒功能。因此不能仅依靠脱颗粒实验来预测遗传缺陷病，确诊原发性HLH主要依靠基因检测。
　　四、治疗
　　目前主要治疗方案是HLH-2004治疗方案，包括初始治疗和维持治疗。初始治疗的基本药物包括地塞米松、环孢霉素A和足叶乙甙【36】。研究显示HLH一94方案诱导缓解率达71％和移植后5年生存率为(54±6)％，缓解后移植的效果比活动期移植效果好[37]。国内有文献报道使用HLH-2004方案治疗患儿3年无事件生存率为(55．0±0．9)％[38]。目前认为异基因造血干细胞移植是唯一能治愈原发性HLH的方法。
HLH本身容易复发，甚至长期处于疾病活动状态，这是当前HLH治疗的难点。Marsh等。3引发现抗CD52单抗治疗难治性HLH有较好的效果。研究发现抗人胸腺球蛋白对HLH具有良好的治疗效果[40]，而CD25、TNF抑制剂等药物成功治疗HLH仅限于个例报告。有研究者用抗IFN一γ抗体成功治疗穿孔素缺陷的小鼠，然而其临床效果有待研究[28]。Chiossone等怛引在小鼠模型中发现IL一18结合蛋白能减轻炎症性的器官损伤，他们提出抗病毒药物与IL一18结合蛋白联合使用治疗HLH。Meeths等[15]发现FHL-4和FHL一5患儿的NK细胞在IL一2刺激下能恢复很强的脱颗粒和细胞毒反应，提出是否能用IL一2治疗HLH，然而目前关于IL一2用于治疗HLH的报道很少，其疗效有待研究。
　　五、展望
　　原发性HLH是基因突变引起的免疫清除功能障碍，目前发现的相关基因在HLH发病机制中的作用并未完全清楚，而且免疫清除过程复杂，可能存在其他未知基因的缺陷，因此需要进一步的研究。疾病早期诊断和早期治疗对于提高生存率非常重要，对于常规初始治疗反应不佳的患儿，应积极寻找原发病因，对于确诊为原发性者，尽早采用更为积极的治疗手段，如造血干细胞移植。开发新的、更为高效而低毒性的药物也是研究HLH治疗方法的一大挑战。
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