原发性噬血细胞综合征发病机制的研究进展（《国际输血及血液学杂志》2013年）

2015-08-18 11:28:04 浏览次数：

【摘要】噬血细胞综合征(HPS)又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)，目前将其分为原发性
(pHLH)和继发性(sHLH)两类，笔者重点综述近年pHLH发病机理方面的研究进展。
【关键词】原发性噬血细胞综合征；发病机制；诊断；治疗；预后
　　正常情况下，自然杀伤(natural killer，NK)细胞或细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)识别靶细胞后，在与靶细胞接触部位形成免疫突触，含有穿孔素和颗粒酶的细胞毒颗粒经过生物合成，以及成熟、极化、运输、锚靠、启动、与靶细胞膜融合等步骤，在免疫突触部位释放其颗粒内容物，最终诱导靶细胞凋亡。随着靶细胞的杀灭，免疫反应也停止。原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(primary
hemophagocytic lymphohistiocytosis，pHLH)患者编码上述过程的某些蛋白质的基因缺陷，导致NK细胞及CTL的细胞毒作用缺陷，机体不能终止抗原刺激，从而使免疫系统呈持续过度激活，形成细胞因子风暴和高炎症反应，最终发病。典型的临床表现为持续发热，肝、脾肿大，血细胞减少，血清铁蛋白和甘油三酯升高，纤维蛋白原下降，骨髓可见吞噬血细胞现象等，严重者可致命。
　　1流行病学特征
　　家族性噬血细胞综合征(familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，FHI。)的发病率因地区及种族不同而异。瑞典15岁以下儿童的年发病率约为0．12／100 000，或1：50 000活产儿，男女患儿比例约为1：1[1]。日本约为0．342／100 000[2|。由于FHI。为常染色体隐性遗传，故在一些近亲婚配的少数民族群体中的发病率相对较高。土耳其安卡拉地区FHI。的发病率约为7．5／10 000，推测与当地近亲结婚率较高有关[2]。FHL的发病年龄较早，70％～80％患者在1岁以内发病，20％发生在5岁以后，个别在出生后第1个月内即出现症状，也有在青少年甚至成年人发病者，据报导，初诊年龄最大的FHI。患者为62岁[1]。
免疫缺陷相关性HLH目前多为个案报导，据报道，X连锁淋巴增生综合征(X—linked lympho—
proliferative syndrome，XLP)的发病率约为1／1 000 000男性[3]。
　　2家族性噬血细胞综合征
　　目前，FHI。分为五型，即FHI。1～5型，由不同基因突变所致。
　　2．1家族性噬血细胞综合征1型
　　1999年，有学者在4个巴基斯坦近亲家庭中首次发现了染色体9q21．3—22上一个7．8 cM的区域与FHLl有关[4]。然而，目前与之有关的基因及其所编码的蛋白尚未明了。
　　2．2家族性噬血细胞综合征2型
　　由穿孔素基因PRFl突变所致。该基因于1999年被首次报导，定位于染色体10q21～22，全长5 428 kb，含2个内含子，3个外显子，其中只有外显子2和3具有编码功能，共同编码含555个氨基酸的穿孔素[4]。穿孔素前体无活性，相对分子质量为70×103。随后在C一末端裂解，释出20个氨基酸，成为有活性的成熟形式，相对分子质量为60×103。成熟穿孔素含有一个氨基末端信号序列、与C9补体蛋白同源的结构域、表皮生长因子样结构域，以及一个C2结构域。表达于正常人的NK细胞，CTL，CD56+T细胞，7-3T细胞和CD4+T细胞，其中在CD56+T细胞和CTL中，穿孔素的表达随年龄增长而增加。
　　正常情况下，成熟穿孑L素和颗粒酶B共同定位于NK细胞和CTL内的细胞毒颗粒中，当NK细胞或CTI。与靶细胞接触后，在两者之间形成免疫突触。细胞毒颗粒活化和极化后，沿着微小管组织复合物移动，锚靠于靶细胞膜上并与之融合，释放颗粒内容物。在Ca2+的存在下，穿孔素在靶细胞膜表面形成约15 nm的跨膜孑L道，颗粒酶B通过跨膜孑L道进入靶细胞内，激活一系列级联反应，最终诱导靶细胞凋亡，免疫应答即终止。PRFl基因突变的患者，穿孔素合成减少，NK细胞和CTL穿孔素依赖的细胞毒作用受损，不能有效杀伤靶细胞，无法清除抗原刺激，导致免疫系统持续过度的激活，从而产生HI。H的临床表现。总结不同研究，FHL患者中，具有PRFl基因突变者在德国占13％￡53；日本占19％嘲；土耳其约为
24％～44％[7|。
　　目前已报道的PRFl基因突变超过75种，其类型与种族有一定关系[8]。突变C．1122G>A(P．Trp374X)在土耳其患者中发生率较高；C．50delT(P．Leul7FsX)在美国黑种人患者中占多数；C．1090—
109ldelCT(P．Leu364fsX)主要见于日本患者[4]。我国I。u等[93在3例EB病毒相关性HI，H(EBV—HI。H)
患儿中发现了PRFl的3种错义突变，分别为C．305G>T(P．Cysl02Phe)，C．503G>A(P．Serl68Asn)和
C．1349C>T(P．Thr450Met)。童春容等[10]报道了6例PRFl突变的患者，其中C．503G>A及c．1349C
>T与Lu的报道一致，而C．1177T>C(P．Cys393Arg)，C．83G：>A(P．Ar928His)，C．394G>
A(P．Glyla2Arg)，e．1232A>R(P．Ar9411Gin)，C．65delC(P．Pr022ArgfsX29)则为新发现的突变。
Zhizhuo等[8]在5例EBV—HLH患儿中发现了PRFl基因的5种错义突变，其中C．632C>T(P．Ala211Val)，C．93C>G(P．Cys31Trp)和C．1066C>T(P．Ar935 Trp)为我国首次报道。目前，台湾地区报道的PRFl基因突变只有一个杂合的无义突变
C．1168C>T(p．Ar9390X)[8|。
一项多中心共124例的研究发现，FHI。2患者的发病年龄较小，中位数为3个月。所有患者均有发热、脾大和血小板减少，36％的患者有中枢神经系统表现[11]。
　　2．3家族性噬血细胞综合征3型
　　与FHI。3有关的基因为UNCl3D，于2003年被报导[4]。该基因定位于17q25，全长为17 493 kb，含31个内含子，32个外显子，编码蛋白Muncl3-4。Muncl3—4含l 090个氨基酸，相对分子质量为123×103，属胞内蛋白UNCl3家族成员，在细胞毒颗粒出胞过程中起决定性作用。正常情况下，Muncl3～4和细胞毒颗粒共同定位于效应细胞与靶细胞接触位点附近，启动细胞毒颗粒的分泌。FHL3患者的细胞毒颗粒虽可锚靠于靶细胞膜上，但其分泌、与靶细胞膜的融合，以及颗粒内容物释放等过程受损，造成NK细胞和CTL的细胞毒作用缺陷，从而影响其对靶细胞的杀伤作用。
　　在所有FHL患者中，具有UNCl3D基因突变者在德国、土耳其和日本为17％～25％[5书]。韩国报道，在40例疑诊FHL患者中检出基因突变9例，其中UNCl3D基因突变8例(占89％)，因此认为UNCl3D是韩国FHL的主要致病基因[12]。
　　目前已报道的UNCl3D基因突变超过50种[13]。这些突变分散在整个基因序列中，其中15％的突变影
响mRNA的剪接[14]。我国Zhizhuo等[8]报道的UNCl3D基因突变有4种，包括无义突变C．766C>T(P．Ar9256X)和C。1215C>G(P．Tyr405X)，剪接突变C．1596+1G>C和e．2709+1G>A。童春容等ElO]报道的UNCl3D基因突变也有4种，分别为错义突变C．2240G>A(P．Ser747Asn)，C．2588G>A(P．Gly863Asp)和．1228A>C(P．Ile410Leu)，以及剪接位点突变c．2553+5C>G。日本FHL3患者以C．1596+1G>C突变最常见(70％)[1明；而韩国FHL3患者则以C．754—1G>C突变占多数(58％)[12]。
Sieni等[13]对来自意大利、德国和瑞典等三国84例FHI。3患者的资料进行分析，结果显示发病年龄为1d～18．8y，中位发病年龄是4．1个月；其中脾脏肿大占96％，血小板减少占94％，发热占89％，中枢神经系统受累较FHI。2患者高，占60％。
2．4家族性噬血细胞综合征4型
FHL4与STXll基因突变有关。该基因于2005年由zur Stadt等[163在土耳其及库尔德近亲家庭中发现，定位于染色体6q24，全长41 423 Kb，含1个内含子，2个外显子，其中外显子2包括全部编码序列，编码含287个氨基酸的突触结合蛋白Syntaxinll。
Syntaxinll相对分子质量为33×103，含1个短的富含半胱氨酸的C末端，主要表达于单核细胞，NK细胞和CTI，中，属靶细胞膜上的可溶性N一乙基顺丁烯二酰亚胺敏感因子辅助蛋白受体(soluble N—
ethylmaleimide sensitive factor attachment protein receptor，SNARE)家族成员，在细胞内转运中起重要作用。正常情况下，表达于靶细胞膜上的t—SNARE和囊泡膜上的v—SNARE在多种蛋白的协助下，可特异性地相互识别并形成一个核心复合体，最终导致靶细胞膜和囊泡膜融合，释放细胞毒颗粒内容物。
STXll基因突变可导致NK细胞及CTL内Syntaxinll蛋白缺失或结构异常，影响细胞毒颗粒内容物的释放。
　　目前文献报道的STXll基因突变有9种。Zur Stadt等[16]报道的突变包括C．369—370delAG／c。374—376delCGC(P．Vail24fsX60)，g．25561 44749del和C．802C>T(P．Gln268X)。Danielian等[17]在3例阿根廷患者STXll基因上发现了C．581—584delTGCC(P．Leul94profsX2)突变。Marsh等n83报道了1例西班牙患者的无义突变73G>T(P．Glu25X)，1例高加索患者同时存在106G>C(P．Glu36Gln)和616G>A(p．Glu206Lys)两种错义突变。Macartney等[193报道了C．867dupG(P．Gln230AlafsXl25)。我国童春容等[10]报道了1例杂合性错义突变C．842T>G(p．Phe281Cys)。
　　目前报道的FHL4例数较少，且多为土耳其或库尔德人。北美地区FHL患者中，FHL4约占1％E18]；土耳其约占19％[引。Horne等‘203对76例FHI，患者进行基因型与表现型的研究发现，FHL4患者的发病年龄较晚，病情较轻，中枢神经受累较少见。
　　2．5家族性噬血细胞综合征5型
　　FHL5由STXBP2基因突变所致。该基因于2009年由zur Stadt等[2妇在沙特阿拉伯及土耳其近亲家庭中发现，位于染色体19p13．2-3，全长10 769 kb，含18个内含子，19个外显子，编码突触结合蛋白一2，也称Muncl8—2。
Muncl8—2含593个氨基酸，相对分子质量为66 x103，与Syntaxinll有共同的结合位点，通过与Syntaxinll的相互作用，参与调节囊泡运输到靶细胞膜的过程，从而引发颗粒内容物的释放，杀伤靶细胞。
STXBP2的错义突变可削弱Muncl8—2与Syntaxinll的相互作用，从而导致这两种蛋白质稳定性降低，NK
细胞和CTL活性降低或缺失[21]。
目前已报道的STXBP2基因突变超过20种，包括错义突变C．626T>C(P．Leu209Pro)，C。875G>A(p．Ar9292His)，c．1213C>T(P．Ar9405Trp)，C．1214G>A(P．Ar9405Glu)，C．1430C>T(p．Pr0477Leu)[21]，c．395A>C(p．Glul32Ala)，C．1612G>A (P． Gly541Ser)[22|， C．310A>T(p．Ilel04Phe)，C．1621C>T(P．Leu534Pro)，C．1697G>A(P．Gly566Asp)[23]；缺失突变C．693—695delGAT

(P．Ile232del)[21]，c．1724 1729delGCTTCC(P．Ar9575_Phe576del)[23]；框移突变C．260delT(P．Leu87
ArgfsX32)，C．706delG(P．Ala236Glnfs X24)[21]，c．279delG(p．Thr94ProfsX25)，C．1727delT(P．Phe
576SerfsX4)～C 502一dupC(p．Glnl68 ProfsX71)[23]；剪接突变C．1247-1G>C(P．Val417I咒ufsXl26)[2l]，C．87+2T>C，C．1696+1G>A[23]。我国童春容等[10]报道了1例杂合性错义突变C．1726T>C(p．Phe576Leu)。
由于FHL5病例较少，目前尚无其基因型与表现型之间的研究。多数FHL5患者的临床表现为典型的HLH[24]。此外，也可有结肠炎、出血及低免疫球蛋白血症等非典型表现；与FHL4患者类似，FHL5患者发
病较晚瞄]。
　　3免疫缺陷相关性HLH
　　3．1契一东综合征
契一东综合征(Ch宅diak—Higashi syndrome，CHS)是一种常染色体隐性遗传病，1943年由Beguez Cesar
首次报导，后由Ch6diak和Higashi对其临床特征进行了描述，故名。
CHS由溶酶体运输调节基因LYST突变所致。
该基因定位于染色体lq42．1-q42．2，全长205 878 kb，含52个内含子，53个外显子，编码蛋白Lyst。
Lyst含3801个氨基酸，相对分子质量为429×103，参与细胞内物质的转运，将溶酶体蛋白归类至内体(endosome)，调节溶酶体的融合或分裂。对CHS患者及小鼠模型的研究发现，由于LYST基因突变，导致溶酶体及溶酶体相关细胞器如黑色素体、血小板致密体和溶细胞颗粒等的肿胀，不能执行正常的运输功能，胞排作用受损，最终出现CHS的临床表现。
CTL和NK细胞内巨大的细胞毒颗粒虽可通过极化作用到达免疫突触部位，但由于其释放受损，导致细胞毒作用缺陷。黑色素细胞内的黑素体形成障碍，可导致CHS患者体内色素减退。
CHS患者大多为高加索或日本裔[26]。目前已报道的LYST基因突变包括无义突变、错义突变和框移
突变，如C．3622C>T(P．Glnl208X)，C．11002G>T(P．Glu3668X)和C．5506C>T(p．Ar91836X)等[26-27]，
我国尚未有LYST基因突变的报导。
CHS的I临床表现型与基因型之间存在一定的关系。2／3以上患者为无义突变或框移突变，其发病早，病情重，I艋床表现为致死性感染和HLH，是为疾病的加速期。而错义突变患者的病情较轻，起病较迟，缓慢进展为神经系统损害和炎症，但无HLH的表现。
3．2格里塞利综合征Ⅱ型
格里塞利综合征Ⅱ型(Griscelli syndrome II，GS一2)于1978年首次由Griscelli等描述，可分为三型，其中只有GS一2与HLH相关。GS一2是一种常染色体隐性遗传病，由RAB27A基因突变引起。该基因定位于染色体15q21，全长86 850 Kb，含6个内含子，7个外显子，编码含221个氨基酸的Ras相关蛋白(Rab27a)。
Rab27a相对分子质量为24×103，属小鸟苷三磷酸酶(GTPase)家族成员，高表达于黑色素细胞及内分泌细胞、外分泌细胞和淋巴细胞等分泌细胞中。在细胞毒颗粒的锚靠过程中，Rab27a与Muncl3—4直接作用于细胞质接触面附近，两者的相互作用是囊泡锚靠所必须。RAB27A基因突变使细胞毒颗粒不能锚靠到靶细胞膜上，从而导致CTL和NK细胞的细胞毒作用缺陷。在黑色素细胞中，Rab27a与黑素体的分布有关，其缺失可导致患者出现局部白化病的临床表现。
迄今为止，已发现20种以上的RAB27A基因突变Ez83；其中大多数是无义突变或框移突变，仅8种为错义突变[29]。我国尚未有RAB27A基因突变的报导。
GS一2的主要临床表现是局部眼皮肤白化病，加速期最早出现神经系统的表现，如腱反射亢进、肌张力过高、癫痫、颅内压增高、眼球震颤、共济失调等。还可进展为HLH。
　　3．3 Hermansky-Pudlak综合征Ⅱ型
　　Hermansky—Pudlak综合征(Hermansky—Pudlak　syndrome，HPS)是一组常染色体隐性遗传性疾病，包
括至少8种类型，以局部眼皮肤白化病及出血倾向为特征。其中HPS-2型由AP381基因突变引起。该基因定位于染色体5q14．1，全长292 379 Kb，含26个内含子，27个外显子，编码衔接蛋白一3(AP3)复合体的B一3A亚基。
AP3复合体在早期内体的囊泡形成过程中起重要作用。由于 β—3A亚基缺陷，可干扰AP3复合体的形成，从而导致黑色素细胞，血小板，CTL和NK细胞中溶酶体蛋白的错误分类，最终出现色素减低、中性粒细胞减少、细胞毒作用受损等表现。
目前报道的AP381基因突变较少。2006年，Enders等‘303报道了AP381基因外显子8上的新突变
c．1029A>T(P．Ar9302X)。我国尚未有AP381基因突变的报道。
　　3．4 X连锁淋巴增生综合征
　　XLP分为XLP-1和XLP一2两型。
　　3．4．1 XLP-1约占XLP的80％，由SH2D1A基因突变所致。该基因位于染色体Xq25，全长为26 879 kb，含3个内含子，4个外显子，编码信号淋巴细胞激活分子相关蛋白(signaling lymphocyte activation molecule(SLAM)一associated protein，SAP)。SAP含128个氨基酸，相对分子质量为14×103，含1个N一末端序列，1个SH2结构域和1个C_末端序列。作为一种受体蛋白，SAP通过与T、NK、NKT(可能还有B)细胞等细胞胞内部分的SLAM家族成员结合，促进这些细胞的激活和(或)分化。因此，SAP在上述细胞的发育、分化和功能方面发挥重要作用。XLP一1患者的SAP缺乏，因而可出现多种免疫细胞的发育或功能异常。
研究发现，Ar955X突变是日本XLP一1患者的热点突变。我国童春容等[10]报道了1例SH2D1A基因半合性缺失的患者。
　　XLP一1患者对EBV易感，最常见的临床表现为暴发性传染性单核细胞增多症，HLH，低丙种球蛋白血
症和恶性淋巴瘤等淋巴组织增生性疾病。研究显示，在XLP一1中，约39．6％～55．0％发生HLH，其中
78．8％～92．o％为EBV—HLH[31。其他少见的表现包括再生障碍性贫血、脉管炎、慢性胃炎等。
　　3．4．2 XLP一2约占XLP的20％，由BIRC4基因突变所致。该基因位于Xq25，全长54 168 Kb，含6个内
含子，7个外显子，编码X连锁抑制凋亡蛋白(X—linked　inhibitor of apoptosis protein，XIAP)。
XIAP含497个氨基酸，相对分子质量为56×103，属凋亡抑制蛋白(IAP)家族成员。含有3个杆状病毒IAP重复(BIR)结构域和C末端的RING结构域。前者包括一个半胱氨酸和组氨酸的保守序列(约70个氨基酸)，主要介导蛋白质一蛋白质的相互作用。通过其BIR结构域直接作用于半胱天冬酶(caspases)而发挥抑制细胞凋亡的作用。其中BIR2抑制caspase一3和caspase一7，BIR3抑制caspase一9。此外，BIR结构域还可与RIP2及TABl等非easpase蛋白相互作用，也参与多种细胞内信号事件，如NF一．cB通路，c—Jun—N末端激酶(JNK)通路，TGF—B通路和Notch信号等。大多数BIRC4基因突变可导致XIAP表达的缺失，但其导致HLH的原因尚未阐明。
2012年，Yang等[31]报道了XIAP基因的4种新突变，分别为c．650delG(P．Trp217CysfsX27)，c．1045—1047delGAG(P．Glu349del)，横跨外显子1和2的缺失和c．1021—1022delAA(P．Asn341TyrfsX7)。
Zhao等[32]报道了1例日本HLH患儿的XIAP基因突变为c．840C>T(P．Ar9238X)。我国童春容等[10]报道了XIAP的一个剪接位点突变1099+2T>C。
　　在XLP一2患者中，67％～90％发生HI。H，其中EBV—HLH占30％～84％。亦有异常丙种球蛋白血症的报道。但目前尚无淋巴瘤的报道[3]。
　　4诊断、治疗及预后
　　目前，对HLH的诊断主要依据HI。H一2004诊断指南，其临床表现及实验室检查项目缺乏特异性，故临
床上较难鉴别pHI。H和sHLH[24|。父母为近亲结婚或有明确的家族史有助于pHI。H的诊断。70％～
80％pHI。H在1岁以内发病，因此发病年龄对于pHLH的诊断有重要的提示意义。此外，pHLH的某些特殊临床表现也有助于鉴别诊断。
　　流式细胞术可检测pHLH患者NK细胞及CTI。的相关蛋白水平，如穿孔素，SAP，XIAP和CDl07a等，有助于鉴别诊断。
　　基因突变分析是pHLH诊断的金标准，目前可检测出30％～70％的pHLH患者口]。因此，未检出基因突变并不能排除pHLH，原因可能是尚存在目前未知的基因，或目前的检测尚未能覆盖所有已知的突变。目前，pHLH唯一的治愈方法是造血干细胞移植。影响其效果的因素包括：①疾病状态移植前病情未达临床反应者疗效较差[33]；②预处理方案降低强度的预处理方案可提高疗效[33-34]；③疾病类型XLP一1疗效较CHS好(92％与62％)[35-36]。
　　5 结语
　　目前，pHLH预后较差，临床上鉴别pHLH和sHLH仍然较为困难。因此，深入开展pHLH发病机理的研究，将有助于疾病的分子诊断，并在疾病早期制定合理的治疗策略。
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