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原发性噬血细胞综合征发病机制的研究进展(《国际输血及血液学杂志》2013年)

2015-08-18 11:28:04  浏览次数:
【摘要】噬血细胞综合征(HPS)又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH),目前将其分为原发性
(pHLH)和继发性(sHLH)两类,笔者重点综述近年pHLH发病机理方面的研究进展。
【关键词】原发性噬血细胞综合征; 发病机制; 诊断; 治疗; 预后
  正常情况下,自然杀伤(natural killer,NK)细胞或细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)识别靶细胞后,在与靶细胞接触部位形成免疫突触,含有穿孔素和颗粒酶的细胞毒颗粒经过生物合成,以及成熟、极化、运输、锚靠、启动、与靶细胞膜融合等步骤,在免疫突触部位释放其颗粒内容物,最终诱导靶细胞凋亡。随着靶细胞的杀灭,免疫反应也停止。原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(primary
hemophagocytic lymphohistiocytosis,pHLH)患者编码上述过程的某些蛋白质的基因缺陷,导致NK细胞及CTL的细胞毒作用缺陷,机体不能终止抗原刺激,从而使免疫系统呈持续过度激活,形成细胞因子风暴和高炎症反应,最终发病。典型的临床表现为持续发热,肝、脾肿大,血细胞减少,血清铁蛋白和甘油三酯升高,纤维蛋白原下降,骨髓可见吞噬血细胞现象等,严重者可致命。
  1流行病学特征
  家族性噬血细胞综合征(familial hemophagocytic lymphohistiocytosis,FHI。)的发病率因地区及种族不同而异。瑞典15岁以下儿童的年发病率约为0.12/100 000,或1:50 000活产儿,男女患儿比例约为1:1[1]。日本约为0.342/100 000[2|。由于FHI。为常染色体隐性遗传,故在一些近亲婚配的少数民族群体中的发病率相对较高。土耳其安卡拉地区FHI。的发病率约为7.5/10 000,推测与当地近亲结婚率较高有关[2]。FHL的发病年龄较早,70%~80%患者在1岁以内发病,20%发生在5岁以后,个别在出生后第1个月内即出现症状,也有在青少年甚至成年人发病者,据报导,初诊年龄最大的FHI。患者为62岁[1]。
免疫缺陷相关性HLH目前多为个案报导,据报道,X连锁淋巴增生综合征(X—linked lympho—
proliferative syndrome,XLP)的发病率约为1/1 000 000男性[3]。
  2家族性噬血细胞综合征
  目前,FHI。分为五型,即FHI。1~5型,由不同基因突变所致。
  2.1家族性噬血细胞综合征1型
  1999年,有学者在4个巴基斯坦近亲家庭中首次发现了染色体9q21.3—22上一个7.8 cM的区域与FHLl有关[4]。然而,目前与之有关的基因及其所编码的蛋白尚未明了。
  2.2家族性噬血细胞综合征2型
  由穿孔素基因PRFl突变所致。该基因于1999年被首次报导,定位于染色体10q21~22,全长5 428 kb,含2个内含子,3个外显子,其中只有外显子2和3具有编码功能,共同编码含555个氨基酸的穿孔素[4]。穿孔素前体无活性,相对分子质量为70×103。随后在C一末端裂解,释出20个氨基酸,成为有活性的成熟形式,相对分子质量为60×103。成熟穿孔素含有一个氨基末端信号序列、与C9补体蛋白同源的结构域、表皮生长因子样结构域,以及一个C2结构域。表达于正常人的NK细胞,CTL,CD56+T细胞,7-3T细胞和CD4+T细胞,其中在CD56+T细胞和CTL中,穿孔素的表达随年龄增长而增加。
  正常情况下,成熟穿孑L素和颗粒酶B共同定位于NK细胞和CTL内的细胞毒颗粒中,当NK细胞或CTI。与靶细胞接触后,在两者之间形成免疫突触。细胞毒颗粒活化和极化后,沿着微小管组织复合物移动,锚靠于靶细胞膜上并与之融合,释放颗粒内容物。在Ca2+的存在下,穿孔素在靶细胞膜表面形成约15 nm的跨膜孑L道,颗粒酶B通过跨膜孑L道进入靶细胞内,激活一系列级联反应,最终诱导靶细胞凋亡,免疫应答即终止。PRFl基因突变的患者,穿孔素合成减少,NK细胞和CTL穿孔素依赖的细胞毒作用受损,不能有效杀伤靶细胞,无法清除抗原刺激,导致免疫系统持续过度的激活,从而产生HI。H的临床表现。总结不同研究,FHL患者中,具有PRFl基因突变者在德国占13%£53;日本占19%嘲;土耳其约为
24%~44%[7|。
  目前已报道的PRFl基因突变超过75种,其类型与种族有一定关系[8]。突变C.1122G>A(P.Trp374X)在土耳其患者中发生率较高;C.50delT(P.Leul7FsX)在美国黑种人患者中占多数;C.1090—
109ldelCT(P.Leu364fsX)主要见于日本患者[4]。我国I。u等[93在3例EB病毒相关性HI,H(EBV—HI。H)
患儿中发现了PRFl的3种错义突变,分别为C.305G>T(P.Cysl02Phe),C.503G>A(P.Serl68Asn)和
C.1349C>T(P.Thr450Met)。童春容等[10]报道了6例PRFl突变的患者,其中C.503G>A及c.1349C
>T与Lu的报道一致,而C.1177T>C(P.Cys393Arg),C.83G:>A(P.Ar928His),C.394G>
A(P.Glyla2Arg),e.1232A>R(P.Ar9411Gin),C.65delC(P.Pr022ArgfsX29)则为新发现的突变。
Zhizhuo等[8]在5例EBV—HLH患儿中发现了PRFl基因的5种错义突变,其中C.632C>T(P.Ala211Val),C.93C>G(P.Cys31Trp)和C.1066C>T(P.Ar935 Trp)为我国首次报道。目前,台湾地区报道的PRFl基因突变只有一个杂合的无义突变
C.1168C>T(p.Ar9390X)[8|。
一项多中心共124例的研究发现,FHI。2患者的发病年龄较小,中位数为3个月。所有患者均有发热、脾大和血小板减少,36%的患者有中枢神经系统表现[11]。
  2.3家族性噬血细胞综合征3型
  与FHI。3有关的基因为UNCl3D,于2003年被报导[4]。该基因定位于17q25,全长为17 493 kb,含31个内含子,32个外显子,编码蛋白Muncl3-4。Muncl3—4含l 090个氨基酸,相对分子质量为123×103,属胞内蛋白UNCl3家族成员,在细胞毒颗粒出胞过程中起决定性作用。正常情况下,Muncl3~4和细胞毒颗粒共同定位于效应细胞与靶细胞接触位点附近,启动细胞毒颗粒的分泌。FHL3患者的细胞毒颗粒虽可锚靠于靶细胞膜上,但其分泌、与靶细胞膜的融合,以及颗粒内容物释放等过程受损,造成NK细胞和CTL的细胞毒作用缺陷,从而影响其对靶细胞的杀伤作用。
  在所有FHL患者中,具有UNCl3D基因突变者在德国、土耳其和日本为17%~25%[5书]。韩国报道,在40例疑诊FHL患者中检出基因突变9例,其中UNCl3D基因突变8例(占89%),因此认为UNCl3D是韩国FHL的主要致病基因[12]。
  目前已报道的UNCl3D基因突变超过50种[13]。这些突变分散在整个基因序列中,其中15%的突变影
响mRNA的剪接[14]。我国Zhizhuo等[8]报道的UNCl3D基因突变有4种,包括无义突变C.766C>T(P.Ar9256X)和C。1215C>G(P.Tyr405X),剪接突变C.1596+1G>C和e.2709+1G>A。童春容等ElO]报道的UNCl3D基因突变也有4种,分别为错义突变C.2240G>A(P.Ser747Asn),C.2588G>A(P.Gly863Asp)和.1228A>C(P.Ile410Leu),以及剪接位点突变c.2553+5C>G。日本FHL3患者以C.1596+1G>C突变最常见(70%)[1明;而韩国FHL3患者则以C.754—1G>C突变占多数(58%)[12]。
Sieni等[13]对来自意大利、德国和瑞典等三国84例FHI。3患者的资料进行分析,结果显示发病年龄为1d~18.8y,中位发病年龄是4.1个月;其中脾脏肿大占96%,血小板减少占94%,发热占89%,中枢神经系统受累较FHI。2患者高,占60%。
2.4家族性噬血细胞综合征4型
FHL4与STXll基因突变有关。该基因于2005年由zur Stadt等[163在土耳其及库尔德近亲家庭中发现,定位于染色体6q24,全长41 423 Kb,含1个内含子,2个外显子,其中外显子2包括全部编码序列,编码含287个氨基酸的突触结合蛋白Syntaxinll。
Syntaxinll相对分子质量为33×103,含1个短的富含半胱氨酸的C末端,主要表达于单核细胞,NK细胞和CTI,中,属靶细胞膜上的可溶性N一乙基顺丁烯二酰亚胺敏感因子辅助蛋白受体(soluble N—
ethylmaleimide sensitive factor attachment protein receptor,SNARE)家族成员,在细胞内转运中起重要作用。正常情况下,表达于靶细胞膜上的t—SNARE和囊泡膜上的v—SNARE在多种蛋白的协助下,可特异性地相互识别并形成一个核心复合体,最终导致靶细胞膜和囊泡膜融合,释放细胞毒颗粒内容物。
STXll基因突变可导致NK细胞及CTL内Syntaxinll蛋白缺失或结构异常,影响细胞毒颗粒内容物的释放。
  目前文献报道的STXll基因突变有9种。Zur Stadt等[16]报道的突变包括C.369—370delAG/c。374—376delCGC(P.Vail24fsX60),g.25561 44749del和C.802C>T(P.Gln268X)。Danielian等[17]在3例阿根廷患者STXll基因上发现了C.581—584delTGCC(P.Leul94profsX2)突变。Marsh等n83报道了1例西班牙患者的无义突变73G>T(P.Glu25X),1例高加索患者同时存在106G>C(P.Glu36Gln)和616G>A(p.Glu206Lys)两种错义突变。Macartney等[193报道了C.867dupG(P.Gln230AlafsXl25)。我国童春容等[10]报道了1例杂合性错义突变C.842T>G(p.Phe281Cys)。
  目前报道的FHL4例数较少,且多为土耳其或库尔德人。北美地区FHL患者中,FHL4约占1%E18];土耳其约占19%[引。Horne等‘203对76例FHI,患者进行基因型与表现型的研究发现,FHL4患者的发病年龄较晚,病情较轻,中枢神经受累较少见。
  2.5家族性噬血细胞综合征5型
  FHL5由STXBP2基因突变所致。该基因于2009年由zur Stadt等[2妇在沙特阿拉伯及土耳其近亲家庭中发现,位于染色体19p13.2-3,全长10 769 kb,含18个内含子,19个外显子,编码突触结合蛋白一2,也称Muncl8—2。
Muncl8—2含593个氨基酸,相对分子质量为66 x103,与Syntaxinll有共同的结合位点,通过与Syntaxinll的相互作用,参与调节囊泡运输到靶细胞膜的过程,从而引发颗粒内容物的释放,杀伤靶细胞。
STXBP2的错义突变可削弱Muncl8—2与Syntaxinll的相互作用,从而导致这两种蛋白质稳定性降低,NK
细胞和CTL活性降低或缺失[21]。
目前已报道的STXBP2基因突变超过20种,包括错义突变C.626T>C(P.Leu209Pro),C。875G>A(p.Ar9292His),c.1213C>T(P.Ar9405Trp),C.1214G>A(P.Ar9405Glu),C.1430C>T(p.Pr0477Leu)[21],c.395A>C(p.Glul32Ala),C.1612G>A (P. Gly541Ser)[22|, C.310A>T(p.Ilel04Phe),C.1621C>T(P.Leu534Pro),C.1697G>A(P.Gly566Asp)[23];缺失突变C.693—695delGAT
 
(P.Ile232del)[21],c.1724 1729delGCTTCC(P.Ar9575_Phe576del)[23];框移突变C.260delT(P.Leu87
ArgfsX32),C.706delG(P.Ala236Glnfs X24)[21],c.279delG(p.Thr94ProfsX25),C.1727delT(P.Phe
576SerfsX4)~C 502一dupC(p.Glnl68 ProfsX71)[23];剪接突变C.1247-1G>C(P.Val417I咒ufsXl26)[2l],C.87+2T>C,C.1696+1G>A[23]。我国童春容等[10]报道了1例杂合性错义突变C.1726T>C(p.Phe576Leu)。
由于FHL5病例较少,目前尚无其基因型与表现型之间的研究。多数FHL5患者的临床表现为典型的HLH[24]。此外,也可有结肠炎、出血及低免疫球蛋白血症等非典型表现;与FHL4患者类似,FHL5患者发
病较晚瞄]。
  3免疫缺陷相关性HLH
  3.1契一东综合征
契一东综合征(Ch宅diak—Higashi syndrome,CHS)是一种常染色体隐性遗传病,1943年由Beguez Cesar
首次报导,后由Ch6diak和Higashi对其临床特征进行了描述,故名。
CHS由溶酶体运输调节基因LYST突变所致。
该基因定位于染色体lq42.1-q42.2,全长205 878 kb,含52个内含子,53个外显子,编码蛋白Lyst。
Lyst含3801个氨基酸,相对分子质量为429×103,参与细胞内物质的转运,将溶酶体蛋白归类至内体(endosome),调节溶酶体的融合或分裂。对CHS患者及小鼠模型的研究发现,由于LYST基因突变,导致溶酶体及溶酶体相关细胞器如黑色素体、血小板致密体和溶细胞颗粒等的肿胀,不能执行正常的运输功能,胞排作用受损,最终出现CHS的临床表现。
CTL和NK细胞内巨大的细胞毒颗粒虽可通过极化作用到达免疫突触部位,但由于其释放受损,导致细胞毒作用缺陷。黑色素细胞内的黑素体形成障碍,可导致CHS患者体内色素减退。
CHS患者大多为高加索或日本裔[26]。目前已报道的LYST基因突变包括无义突变、错义突变和框移
突变,如C.3622C>T(P.Glnl208X),C.11002G>T(P.Glu3668X)和C.5506C>T(p.Ar91836X)等[26-27],
我国尚未有LYST基因突变的报导。
CHS的I临床表现型与基因型之间存在一定的关系。2/3以上患者为无义突变或框移突变,其发病早,病情重,I艋床表现为致死性感染和HLH,是为疾病的加速期。而错义突变患者的病情较轻,起病较迟,缓慢进展为神经系统损害和炎症,但无HLH的表现。
3.2格里塞利综合征Ⅱ型
格里塞利综合征Ⅱ型(Griscelli syndrome II,GS一2)于1978年首次由Griscelli等描述,可分为三型,其中只有GS一2与HLH相关。GS一2是一种常染色体隐性遗传病,由RAB27A基因突变引起。该基因定位于染色体15q21,全长86 850 Kb,含6个内含子,7个外显子,编码含221个氨基酸的Ras相关蛋白(Rab27a)。
Rab27a相对分子质量为24×103,属小鸟苷三磷酸酶(GTPase)家族成员,高表达于黑色素细胞及内分泌细胞、外分泌细胞和淋巴细胞等分泌细胞中。在细胞毒颗粒的锚靠过程中,Rab27a与Muncl3—4直接作用于细胞质接触面附近,两者的相互作用是囊泡锚靠所必须。RAB27A基因突变使细胞毒颗粒不能锚靠到靶细胞膜上,从而导致CTL和NK细胞的细胞毒作用缺陷。在黑色素细胞中,Rab27a与黑素体的分布有关,其缺失可导致患者出现局部白化病的临床表现。
迄今为止,已发现20种以上的RAB27A基因突变Ez83;其中大多数是无义突变或框移突变,仅8种为错义突变[29]。我国尚未有RAB27A基因突变的报导。
GS一2的主要临床表现是局部眼皮肤白化病,加速期最早出现神经系统的表现,如腱反射亢进、肌张力过高、癫痫、颅内压增高、眼球震颤、共济失调等。还可进展为HLH。
  3.3 Hermansky-Pudlak综合征Ⅱ型
  Hermansky—Pudlak综合征(Hermansky—Pudlak syndrome,HPS)是一组常染色体隐性遗传性疾病,包
括至少8种类型,以局部眼皮肤白化病及出血倾向为特征。其中HPS-2型由AP381基因突变引起。该基因定位于染色体5q14.1,全长292 379 Kb,含26个内含子,27个外显子,编码衔接蛋白一3(AP3)复合体的B一3A亚基。
AP3复合体在早期内体的囊泡形成过程中起重要作用。由于 β—3A亚基缺陷,可干扰AP3复合体的形成,从而导致黑色素细胞,血小板,CTL和NK细胞中溶酶体蛋白的错误分类,最终出现色素减低、中性粒细胞减少、细胞毒作用受损等表现。
目前报道的AP381基因突变较少。2006年,Enders等‘303报道了AP381基因外显子8上的新突变
c.1029A>T(P.Ar9302X)。我国尚未有AP381基因突变的报道。
  3.4 X连锁淋巴增生综合征
  XLP分为XLP-1和XLP一2两型。
  3.4.1 XLP-1约占XLP的80%,由SH2D1A基因突变所致。该基因位于染色体Xq25,全长为26 879 kb,含3个内含子,4个外显子,编码信号淋巴细胞激活分子相关蛋白(signaling lymphocyte activation molecule(SLAM)一associated protein,SAP)。SAP含128个氨基酸,相对分子质量为14×103,含1个N一末端序列,1个SH2结构域和1个C_末端序列。作为一种受体蛋白,SAP通过与T、NK、NKT(可能还有B)细胞等细胞胞内部分的SLAM家族成员结合,促进这些细胞的激活和(或)分化。因此,SAP在上述细胞的发育、分化和功能方面发挥重要作用。XLP一1患者的SAP缺乏,因而可出现多种免疫细胞的发育或功能异常。
研究发现,Ar955X突变是日本XLP一1患者的热点突变。我国童春容等[10]报道了1例SH2D1A基因半合性缺失的患者。
  XLP一1患者对EBV易感,最常见的临床表现为暴发性传染性单核细胞增多症,HLH,低丙种球蛋白血
症和恶性淋巴瘤等淋巴组织增生性疾病。研究显示,在XLP一1中,约39.6%~55.0%发生HLH,其中
78.8%~92.o%为EBV—HLH[31。其他少见的表现包括再生障碍性贫血、脉管炎、慢性胃炎等。
  3.4.2 XLP一2约占XLP的20%,由BIRC4基因突变所致。该基因位于Xq25,全长54 168 Kb,含6个内
含子,7个外显子,编码X连锁抑制凋亡蛋白(X—linked inhibitor of apoptosis protein,XIAP)。
XIAP含497个氨基酸,相对分子质量为56×103,属凋亡抑制蛋白(IAP)家族成员。含有3个杆状病毒IAP重复(BIR)结构域和C末端的RING结构域。前者包括一个半胱氨酸和组氨酸的保守序列(约70个氨基酸),主要介导蛋白质一蛋白质的相互作用。通过其BIR结构域直接作用于半胱天冬酶(caspases)而发挥抑制细胞凋亡的作用。其中BIR2抑制caspase一3和caspase一7,BIR3抑制caspase一9。此外,BIR结构域还可与RIP2及TABl等非easpase蛋白相互作用,也参与多种细胞内信号事件,如NF一.cB通路,c—Jun—N末端激酶(JNK)通路,TGF—B通路和Notch信号等。大多数BIRC4基因突变可导致XIAP表达的缺失,但其导致HLH的原因尚未阐明。
2012年,Yang等[31]报道了XIAP基因的4种新突变,分别为c.650delG(P.Trp217CysfsX27),c.1045—1047delGAG(P.Glu349del),横跨外显子1和2的缺失和c.1021—1022delAA(P.Asn341TyrfsX7)。
Zhao等[32]报道了1例日本HLH患儿的XIAP基因突变为c.840C>T(P.Ar9238X)。我国童春容等[10]报道了XIAP的一个剪接位点突变1099+2T>C。
  在XLP一2患者中,67%~90%发生HI。H,其中EBV—HLH占30%~84%。亦有异常丙种球蛋白血症的报道。但目前尚无淋巴瘤的报道[3]。
  4诊断、治疗及预后
  目前,对HLH的诊断主要依据HI。H一2004诊断指南,其临床表现及实验室检查项目缺乏特异性,故临
床上较难鉴别pHI。H和sHLH[24|。父母为近亲结婚或有明确的家族史有助于pHI。H的诊断。70%~
80%pHI。H在1岁以内发病,因此发病年龄对于pHLH的诊断有重要的提示意义。此外,pHLH的某些特殊临床表现也有助于鉴别诊断。
  流式细胞术可检测pHLH患者NK细胞及CTI。的相关蛋白水平,如穿孔素,SAP,XIAP和CDl07a等,有助于鉴别诊断。
  基因突变分析是pHLH诊断的金标准,目前可检测出30%~70%的pHLH患者口]。因此,未检出基因突变并不能排除pHLH,原因可能是尚存在目前未知的基因,或目前的检测尚未能覆盖所有已知的突变。目前,pHLH唯一的治愈方法是造血干细胞移植。影响其效果的因素包括:①疾病状态移植前病情未达临床反应者疗效较差[33];②预处理方案降低强度的预处理方案可提高疗效[33-34];③疾病类型XLP一1疗效较CHS好(92%与62%)[35-36]。
  5 结语
  目前,pHLH预后较差,临床上鉴别pHLH和sHLH仍然较为困难。因此,深入开展pHLH发病机理的研究,将有助于疾病的分子诊断,并在疾病早期制定合理的治疗策略。
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