RhoG缺乏可削弱人淋巴细胞细胞毒性功能并引起噬血细胞综合征 淋巴细胞细胞毒性颗粒(CG)的胞吐功能在清除感染和恶性肿瘤细胞中很重要。这一过程中的受损可致一组伴随显著的高铁蛋白血症炎症反应称为噬血细胞综合征(HLH)。虽然HLH的遗传学和功能研究已经确定了控制不同CG步骤的蛋白质,但是时间和空间上协调CG释放的部分分子机制仍难以捉摸。我们研究了一个患者,他的临床特点为由明显受损的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和NK细胞胞吐功能所致的HLH,这是由于编码小GTPase RhoG基因的双等位基因有害突变引起的。在模型细胞系和健康人原代CTL中对RHOG的实验敲除揭示了RHOG在将CG保留在质膜(PM)附近的不为人知作用,这是CG胞外释放的基本前提。我们发现RhoG参与和Munc13-4的蛋白-蛋白相互作用,这是CG与PM融合所必需的胞吐蛋白。我们发现这种相互作用是Munc13-4+的CGs与PM对接,此后的膜融合和CG释放的关键步骤。因此,我们的研究阐述了RhoG是一种新的人淋巴细胞细胞毒性功能必须的调控因子,提供了文中确诊的和以前未报道的HLH基因背后的分子病理机制。 |
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