患儿8年余前无诱因出现发热，最高体温达39℃，持续约半个月，无其余伴随症状，就诊于山东齐鲁医院，当时查体：肝、脾大，查血常规示白细胞升高约20×109/L，行骨穿未见明显异常（家长自述，未见报告），予静点阿昔洛韦、头孢类抗生素治疗6天后，体温降至正常，继予上述治疗1周。8年前患儿再次发热，热峰同前，持续约半个月，再次就诊于山东齐鲁医院，查血常规示白细胞升高，约22×109/L，予抗感染治疗1周后仍有低热，体温波动于36.5-37.7℃。7年10个月前，患儿因持续低热就诊于北京市儿童医院，查EBV-DNA阳性（未见报告），行骨穿未见特殊（未见报告），诊断为“肺炎、传染性单核细胞增多症、EB病毒感染”，予抗感染治疗23天，并口服地塞米松0.2mg qd×2周及口服中药（具体不详）治疗后体温降至正常，出院1周后复查EB拷贝数转阴（未见报告）。3年半前，患儿再次出现发热，体温39℃，持续约1周，就诊于北京市儿童医院，查生化示转氨酶升高，予口服中药（具体不详）及保肝药治疗1周后，体温降至正常，之后反复于考试期间出现发热，具体诊治情况不详。10个月前患儿出现发热，体温达39.5℃，伴鼻塞、流涕，就诊于山东省立医院，行鼻窦CT，诊断为“鼻窦炎”，予静点头孢吡肟抗感染治疗2周，并予局部生理海水灌洗等治疗后治愈。9个月前，患儿再次出现发热，体温达39℃，伴咳嗽、咳黄痰，就诊于当地县医院，诊断为“肺炎”，予静点罗氏芬抗感染治疗1周后，患儿出现左侧耳痛，张嘴时嘴角向左侧歪斜，双侧眼睑不能闭合，诊断为“左侧乳突炎”，继予罗氏芬抗感染治疗1周后好转。3月余前，患儿再次发热，最高体温达39.2℃，伴右侧腮腺肿大，就诊于当地医院，行骨穿未见异常（未见报告），诊断为“腮腺炎”，先后予静点头孢他啶、头孢曲松等抗感染治疗2周后体温降至正常，腮腺肿大消退。23天前患儿无明显诱因出现发热，热峰39.5℃，每日3-4次，伴鼻塞、腹泻、中上腹疼痛，大便每日5-10次，为黄绿色水样便，间断有粘液，无脓血，无寒战，无咳嗽、咳痰，无关节肿痛，于东明县医院输注青霉素及头孢类抗生素3天，并口服“桃金娘胶囊”，腹泻明显好转，但仍有发热，咽痛较前加剧，不能进食。16天前就诊于山东大学齐鲁医院，当时查体：口腔及舌部黏膜多处可见大小不等的溃疡面，咽部充血，咽后壁可见大量脓性分泌物覆盖，不易拭去。查血常规：WBC 17.12×109/L，NE% 89.17%，HGB 119g/L，PLT 219×109/L；血涂片示中性粒细胞部分核分叶障碍，浆内颗粒粗大，RBC大小不一，中心浅染区轻度扩大，血小板多见；EBV-DNA2.94×105拷贝/ml；生化示总蛋白、白蛋白30.2g/L均降低；腹部B超示：1、肝多发偏低回声结节，2、肝脾肿大；胸片示右下肺炎；免疫功能：IgA<0.25g/L，IgE840IU/ml，IgG5.75g/L，CRP146mg/L；狼疮5项（-）；喉镜检查双鼻腔、鼻咽及咽后壁弥漫性灰白坏死组织，鼻粘膜病理检查示：右鼻腔坏死组织及少许肉芽组织，细胞轻度异型，不除外淋巴瘤；腹部CT示：纵隔及肠系膜血管周围多发肿大淋巴结；骨髓涂片示：粒系增生活跃，部分粒细胞呈肿胀象，胞质内颗粒偏多且粗大，红系增生活跃，全片见巨核细胞581个，血小板多见，未查见特殊病理细胞，NAP阳性率85%，积分260分，符合反应性骨髓象；咽拭子培养示：溶血葡萄球菌，考虑“淋巴瘤？，肺炎，慢性鼻窦炎，小儿腹泻、败血症、EB病毒感染”，给予“氟氯西林、地塞米松、炎琥宁、开顺、罗氏芬、丙种球蛋白、更昔洛韦、万古霉素”等药物治疗，患儿体温仍高，鼻塞明显好转，复查血常规：WBC12.83×109/L，NE%84.6%，HGB102g/L，PLT191×109/L；凝血示：PT 18.9s，APTT 48.2s，Fib 1.32g/L，D-二聚体0.75ug/ml；生化示：ALT 43U/L，甘油三酯1.66mmol/L，总蛋白34g/L，白蛋白14g/L，Na 117mmol/L，Cl 91mmol/L，考虑存在低蛋白血症、低钠低氯血症、凝血异常，给予止血、白蛋白、丙种球蛋白、保护胃黏膜等治疗，患儿仍有发热。家长要求出院。3天前就诊于北京市儿童医院，查血常规：WBC9.18×109/L，NE%86.7%，HGB89g/L，PLT132×109/L；CRP108mg/L；生化示：AST14.7U/L，ALT30.9U/L，甘油三酯0.66mmol/L，总蛋白28.7g/L，白蛋白14.7g/L，球蛋白14g/L，钠122.6mmol/L，钾3.24mmol/L，氯91.16mmol/L；凝血：PT 32.7s，APTT61s，FIB0.9g/L，给予“更昔洛韦、头孢哌酮舒巴坦”抗感染及补液治疗，静点白蛋白5g，患儿仍持续发热，热型同前，咽痛、鼻塞，腹痛、腹泻均无好转。1天前行骨穿示骨髓增生明显活跃，各阶段细胞百分比大致正常，巨核细胞及血小板不减少；腹部B超示：十二指肠球部及降部、部分小肠、全结肠肠壁增厚，结肠为著，全腹系膜明显增厚肿胀，可见多发系膜淋巴结，大者约1.9×0.9cm，大量腹水，脾稍厚；血培养电话回报G+球菌生长；后复查生化：AST39U/L，ALT68U/L，甘油三酯0.9mmol/L，总蛋白34.6g/L，白蛋白19.2g/L，球蛋白15.4g/L，钠123.9mmol/L，钾3.08mmol/L，氯93.1mmol/L。凝血：PT25.6s，APTT66.2s，FIB0.86g/L。升级抗生素为头孢曲松，并输注血浆200ml，并静点西咪替丁保护胃黏膜，继续给予白蛋白静点，患儿无明显好转。今患儿为进一步诊治由门诊收入院。患儿自发病以来精神差，食欲差，睡眠尚可，大便如前所述，小便不少，体重下降3kg。

 

既往史、个人史及家族史无特殊。

 

入院查体：体温36.5℃，脉搏116次/分，呼吸26次/分，血压100/70mmHg，左侧颌下淋巴结肿大，鼻窦无压痛，口唇干裂，舌苔干裂，可见散在白色物质覆盖，上腭可见散在白色薄膜覆盖，咽充血，扁桃体I度肿大。双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。心前区无隆起，心率116次/分，律齐，心音有力，未闻及杂音。腹平软，中上腹部压痛，无反跳痛、肌紧张，肝脏肋下1cm，质软，边锐，无压痛，脾脏未触及，移动性浊音阳性，双侧下肢可凹性水肿。神经查体无异常。

入院后完善相关检查：血常规：WBC 8.84×10^9/L，NE 85.8%，HGB 92g/L，PLT 88×10^9/L；DIC全项：PT 22.5s，APTT 71.5s，FIB 112.15mg/dL，D-dimer 595.6ng/ml；生化21：ALT 125U/L，AST 67U/L，LDH 498U/L，总蛋白32g/L，K 3.01mmol/L，Na 126.7mmol/L，ALB 19g/L，Cl 92.3mmol/L，HBD 442U/L，TBIL 31.6umol/L，DBIL 28.8umol/L，Ca 1.45mmol/L；铁蛋白：437.7ng/ml；便常规：红细胞2/Hp，白细胞25/Hp；便培养：经鉴定未检出沙门、志贺菌属；尿常规：正常；乙肝、丙肝、梅毒、艾滋均阴性；骨髓涂片：中晚幼粒比例高，胞体大胞浆颗粒多，可见吞嗜网状细胞，全片可见巨核细胞24只，血小板少见；免疫分型：淋巴细胞占13.08%，为成熟淋巴细胞，CD3+CD56-T细胞占9.80%，CD4+/CD8+=0.71，比值基本正常，CD3-CD56+NK细胞占0.04%，比例减低，CD20+B细胞占2.61%，Kappa+/Lamda+=1.54，比值正常，表型均未见明显异常；髓细胞占75.42%，CD10+成熟粒细胞比例明显减低（0.67%），CD16表达减弱，部分细胞表达HLA-DR（dim）和CD38，表型异常；单核细胞占1.54%，有核红细胞占6.06%；CD34+CD117+幼稚细胞占0.96%，表型正常，比例偏高；白血病基因：WT1阴性、TCRδ阴性；骨髓活检：骨髓增生性改变，偶见吞噬现象，蛋白水平标记提示多量髓-单核细胞增生；PET-CT：肝实质密度弥漫减低，应鉴别低蛋白血症肝表现或EB病毒/药物肝损害等。肝内多发高密度灶不除外微小出血性病变。脾脏增大，脾亢进表现可能。多浆膜腔积液；腹膜后多发增大淋巴结，炎性反应性淋巴结可能性大，请结合临床随诊；双侧底节区钙化，和EB病毒感染相关？脑实质FDG摄取普遍减低，脑功能受抑，可结合临床。小肠肿胀伴FDG摄取增高，结合临床考虑肠道炎性表现，请随诊；双侧上颌窦炎；噬血基因筛查：均阴性；EBV-PCR阴性；CMV-DNA阴性；儿童医院血培养结果回报：耐甲氧西林表皮葡萄球菌，对去甲万古霉素、斯沃敏感；考虑诊断如下：1、嗜血细胞综合征，2、EB病毒感染（慢性活动性），3、败血症（表皮葡萄球菌），4、上消化道出血，5、口腔感染， 6、弥散性血管内凝血，7、低蛋白血症，8、低钾血症，9、低钠血症，10、低钙血症。予禁食、生长抑素抑制消化液分泌、洛赛克抑酸、酚磺乙胺止血，输注丙种球蛋白增强免疫力，对症输注压积红细胞纠正贫血，输注血浆、纤维蛋白原改善凝血功能，输注白蛋白纠正低蛋白血症，并予对症补液、补充电解质、静脉营养及保肝治疗，并予地塞米松+VP16 120mg×4化疗，患儿凝血功能逐渐恢复正常，转氨酶、胆红素水平降至正常，口腔真菌感染好转，复查血培养已转阴，化疗骨髓抑制期，患儿出现消化道出血加重，予对症输注压积红细胞、血小板、血浆，皮下注射吉粒芬刺激粒细胞生成等治疗后，患儿血象回升，但仍有持续性活动性消化道出血。入院第19天，患儿消化道出血加重，予对症扩容、输注压积红细胞、输注血浆，入院第20天，患儿出现剧烈腹痛，结合查体、腹平片检查结果，考虑为消化道穿孔、急性弥漫性腹膜炎，遂转至八一儿童医院予外科干预，术中见结肠3处穿孔，术后患儿消化道出血治愈，并于八一儿童医院住院期间继续按照04方案给予VP16化疗。

 

术后1月（2012年12月），患儿再次转入我科继续治疗噬血细胞综合征，患儿入院后监测凝血功能仍异常，予对症输注血浆、纤维蛋白原等纠正凝血功能；因患儿术后仍有腹痛、便血、引流液潜血持续阳性，先予禁食，并予持续静脉营养支持治疗，后患儿腹部症状好转，造瘘口引流液潜血转阴，逐渐予进食流食，先后予静点海正美特、甲硝唑、舒普深抗感染治疗，伏立康唑抗真菌治疗，并予静脉保肝治疗。并按HLH-2004方案予VP16化疗6次，因患儿不能进食，予静点环孢素治疗，入院第15天，患儿无诱因出现惊厥发作，予地西泮7mg静推后抽止，急行头颅CT检查未见明确出血灶，双侧苍白球钙化，轻度脑萎缩，后予力月西镇静、甘露醇及甘油果糖脱水降颅压治疗；患儿持续头痛、头晕、呕吐，行头颅MRI示：双侧额叶、右侧丘脑多发腔隙灶，考虑噬血细胞综合征侵犯中枢神经系统，予加强鞘注，住院期间共行腰穿及鞘注3次，患儿头痛、头晕较前好转，入院第24、25天，患儿各惊厥发作1次，予地西泮静推后抽止，并继予力月西镇静治疗，但患儿仍有头痛、头晕、呕吐症状，并逐渐出现吞咽困难及呼吸浅快，予停用环孢素，北京大学第一医院神经内科吴晔主任医师会诊考虑：可逆性后部脑病综合征（环孢素相关？）、原发病累及中枢神经系统不除外。入院第27天，患儿脑脊液EBV-PCR回报阳性，考虑患儿噬血细胞综合征、EB病毒感染侵犯中枢神经系统，予静点更昔洛韦抗病毒治疗。因患儿鼻粘膜活检白片友谊医院会诊示：EBV相关T淋巴增殖性疾病（交界-肿瘤期），考虑疾病已进展为肿瘤阶段，入院第27天予MTX 0.7g化疗，化疗过程顺利。入院第30天，患儿再次出现惊厥发作，并出现呼吸、血氧维持不佳，考虑原发病累及中枢神经系统，家长考虑患儿病情危重，随时有病情变化可能，要求自动出院。

 

出院后患儿回当地医院继续按04方案给予VP-16化疗25次，病情逐步稳定。2013年5月，患儿再次出现发热，第3次转入我院，入院后诉右耳疼痛，伴有黄色分泌物流出，至耳鼻喉科会诊提示为中耳炎，查血常规：WBC 0.62×109/L，HGB 70g/L，PLT 72×109/L。生化：ALT 23U/L，AST 16U/L，白蛋白30.0g/L， 肌酐31umol/L，甘油三酯2.64mmol/L，钙1.7mmol/L，钾3.43mmol/L。DIC全项：PT 12.2s，APTT 32.6s，FIB 338mg/dl，D-Dimer253ng/ml。胸片：双肺纹理增多，可见散在斑片影。EBV-PCR：2.44×10^4拷贝/ml。CMV-PCR：阴性。感染三项：阴性。铁蛋白：3876ng/ml。诊断中耳炎，不排除噬血活动的可能性。予海正美特、丽科伟、伏立康唑联合丙种球蛋白抗感染治疗，并予地塞米松4mg bid，VP16150mg控制噬血反应，患儿体温逐渐恢复正常。住院18天后病情平稳出院。

 

出院后患儿病情平稳，未再行VP16化疗。2015年1月患儿进食“辛辣食物”后出现腹泻，伴腹痛，予头孢唑肟抗感染治疗3日后腹泻好转。后因再次进食“辛辣食物”后出现腹泻，症状同前，查血常规示白细胞及血红蛋白降低，血小板正常，行B超示肝脾大。并逐渐出现高热，为进一步诊治再次收入我科。入院后查血常规：WBC 2.45×10^9/L，HGB 67g/L，PLT 39×10^9/L；Coombs示抗人球光谱1+，抗人球1+，余为阴性；铁蛋白是3540ng/mL；凝血分析示凝血酶原时间17.6s，凝血酶原活动度58%，余大致正常；CRP69.46mg/L；胸部CT示双肺下叶小斑片影大致同前，考虑与坠积效应有关或渗出性病变，右肺下叶背段新发结节影，考虑感染可能。右侧少量胸腔积液为新发，心包内新发积液。感染三项无异常；EBV-PCR示7.21 E+05。入院后给予积极抗感染治疗，并再次给予VP16 150mg/m2×2、地塞米松 10mg/m2 q12h化疗。患儿病情好转出院。出院后随访至今病情平稳，无复发。