主办方:一元噬血基金 | 公益学术支持机构:北京大学附属人民医院儿科

『2012年』许*,女,10岁,主因“间断发热8年余,加重伴鼻塞、腹泻23天”于2012年由北京人民医院门诊收入住院。

2015-08-26 14:50:36  浏览次数:
患儿8年余前无诱因出现发热,最高体温达39℃,持续约半个月,无其余伴随症状,就诊于山东齐鲁医院,当时查体:肝、脾大,查血常规示白细胞升高约20×109/L,行骨穿未见明显异常(家长自述,未见报告),予静点阿昔洛韦、头孢类抗生素治疗6天后,体温降至正常,继予上述治疗1周。8年前患儿再次发热,热峰同前,持续约半个月,再次就诊于山东齐鲁医院,查血常规示白细胞升高,约22×109/L,予抗感染治疗1周后仍有低热,体温波动于36.5-37.7℃。7年10个月前,患儿因持续低热就诊于北京市儿童医院,查EBV-DNA阳性(未见报告),行骨穿未见特殊(未见报告),诊断为“肺炎、传染性单核细胞增多症、EB病毒感染”,予抗感染治疗23天,并口服地塞米松0.2mg qd×2周及口服中药(具体不详)治疗后体温降至正常,出院1周后复查EB拷贝数转阴(未见报告)。3年半前,患儿再次出现发热,体温39℃,持续约1周,就诊于北京市儿童医院,查生化示转氨酶升高,予口服中药(具体不详)及保肝药治疗1周后,体温降至正常,之后反复于考试期间出现发热,具体诊治情况不详。10个月前患儿出现发热,体温达39.5℃,伴鼻塞、流涕,就诊于山东省立医院,行鼻窦CT,诊断为“鼻窦炎”,予静点头孢吡肟抗感染治疗2周,并予局部生理海水灌洗等治疗后治愈。9个月前,患儿再次出现发热,体温达39℃,伴咳嗽、咳黄痰,就诊于当地县医院,诊断为“肺炎”,予静点罗氏芬抗感染治疗1周后,患儿出现左侧耳痛,张嘴时嘴角向左侧歪斜,双侧眼睑不能闭合,诊断为“左侧乳突炎”,继予罗氏芬抗感染治疗1周后好转。3月余前,患儿再次发热,最高体温达39.2℃,伴右侧腮腺肿大,就诊于当地医院,行骨穿未见异常(未见报告),诊断为“腮腺炎”,先后予静点头孢他啶、头孢曲松等抗感染治疗2周后体温降至正常,腮腺肿大消退。23天前患儿无明显诱因出现发热,热峰39.5℃,每日3-4次,伴鼻塞、腹泻、中上腹疼痛,大便每日5-10次,为黄绿色水样便,间断有粘液,无脓血,无寒战,无咳嗽、咳痰,无关节肿痛,于东明县医院输注青霉素及头孢类抗生素3天,并口服“桃金娘胶囊”,腹泻明显好转,但仍有发热,咽痛较前加剧,不能进食。16天前就诊于山东大学齐鲁医院,当时查体:口腔及舌部黏膜多处可见大小不等的溃疡面,咽部充血,咽后壁可见大量脓性分泌物覆盖,不易拭去。查血常规:WBC 17.12×109/L,NE% 89.17%,HGB 119g/L,PLT 219×109/L;血涂片示中性粒细胞部分核分叶障碍,浆内颗粒粗大,RBC大小不一,中心浅染区轻度扩大,血小板多见;EBV-DNA2.94×105拷贝/ml;生化示总蛋白、白蛋白30.2g/L均降低;腹部B超示:1、肝多发偏低回声结节,2、肝脾肿大;胸片示右下肺炎;免疫功能:IgA<0.25g/L,IgE840IU/ml,IgG5.75g/L,CRP146mg/L;狼疮5项(-);喉镜检查双鼻腔、鼻咽及咽后壁弥漫性灰白坏死组织,鼻粘膜病理检查示:右鼻腔坏死组织及少许肉芽组织,细胞轻度异型,不除外淋巴瘤;腹部CT示:纵隔及肠系膜血管周围多发肿大淋巴结;骨髓涂片示:粒系增生活跃,部分粒细胞呈肿胀象,胞质内颗粒偏多且粗大,红系增生活跃,全片见巨核细胞581个,血小板多见,未查见特殊病理细胞,NAP阳性率85%,积分260分,符合反应性骨髓象;咽拭子培养示:溶血葡萄球菌,考虑“淋巴瘤?,肺炎,慢性鼻窦炎,小儿腹泻、败血症、EB病毒感染”,给予“氟氯西林、地塞米松、炎琥宁、开顺、罗氏芬、丙种球蛋白、更昔洛韦、万古霉素”等药物治疗,患儿体温仍高,鼻塞明显好转,复查血常规:WBC12.83×109/L,NE%84.6%,HGB102g/L,PLT191×109/L;凝血示:PT 18.9s,APTT 48.2s,Fib 1.32g/L,D-二聚体0.75ug/ml;生化示:ALT 43U/L,甘油三酯1.66mmol/L,总蛋白34g/L,白蛋白14g/L,Na 117mmol/L,Cl 91mmol/L,考虑存在低蛋白血症、低钠低氯血症、凝血异常,给予止血、白蛋白、丙种球蛋白、保护胃黏膜等治疗,患儿仍有发热。家长要求出院。3天前就诊于北京市儿童医院,查血常规:WBC9.18×109/L,NE%86.7%,HGB89g/L,PLT132×109/L;CRP108mg/L;生化示:AST14.7U/L,ALT30.9U/L,甘油三酯0.66mmol/L,总蛋白28.7g/L,白蛋白14.7g/L,球蛋白14g/L,钠122.6mmol/L,钾3.24mmol/L,氯91.16mmol/L;凝血:PT 32.7s,APTT61s,FIB0.9g/L,给予“更昔洛韦、头孢哌酮舒巴坦”抗感染及补液治疗,静点白蛋白5g,患儿仍持续发热,热型同前,咽痛、鼻塞,腹痛、腹泻均无好转。1天前行骨穿示骨髓增生明显活跃,各阶段细胞百分比大致正常,巨核细胞及血小板不减少;腹部B超示:十二指肠球部及降部、部分小肠、全结肠肠壁增厚,结肠为著,全腹系膜明显增厚肿胀,可见多发系膜淋巴结,大者约1.9×0.9cm,大量腹水,脾稍厚;血培养电话回报G+球菌生长;后复查生化:AST39U/L,ALT68U/L,甘油三酯0.9mmol/L,总蛋白34.6g/L,白蛋白19.2g/L,球蛋白15.4g/L,钠123.9mmol/L,钾3.08mmol/L,氯93.1mmol/L。凝血:PT25.6s,APTT66.2s,FIB0.86g/L。升级抗生素为头孢曲松,并输注血浆200ml,并静点西咪替丁保护胃黏膜,继续给予白蛋白静点,患儿无明显好转。今患儿为进一步诊治由门诊收入院。患儿自发病以来精神差,食欲差,睡眠尚可,大便如前所述,小便不少,体重下降3kg。
 
既往史、个人史及家族史无特殊。
 
入院查体:体温36.5℃,脉搏116次/分,呼吸26次/分,血压100/70mmHg,左侧颌下淋巴结肿大,鼻窦无压痛,口唇干裂,舌苔干裂,可见散在白色物质覆盖,上腭可见散在白色薄膜覆盖,咽充血,扁桃体I度肿大。双肺呼吸音粗,未闻及干湿啰音。心前区无隆起,心率116次/分,律齐,心音有力,未闻及杂音。腹平软,中上腹部压痛,无反跳痛、肌紧张,肝脏肋下1cm,质软,边锐,无压痛,脾脏未触及,移动性浊音阳性,双侧下肢可凹性水肿。神经查体无异常。
入院后完善相关检查:血常规:WBC 8.84×10^9/L,NE 85.8%,HGB 92g/L,PLT 88×10^9/L;DIC全项:PT 22.5s,APTT 71.5s,FIB 112.15mg/dL,D-dimer 595.6ng/ml;生化21:ALT 125U/L,AST 67U/L,LDH 498U/L,总蛋白32g/L,K 3.01mmol/L,Na 126.7mmol/L,ALB 19g/L,Cl 92.3mmol/L,HBD 442U/L,TBIL 31.6umol/L,DBIL 28.8umol/L,Ca 1.45mmol/L;铁蛋白:437.7ng/ml;便常规:红细胞2/Hp,白细胞25/Hp;便培养:经鉴定未检出沙门、志贺菌属;尿常规:正常;乙肝、丙肝、梅毒、艾滋均阴性;骨髓涂片:中晚幼粒比例高,胞体大胞浆颗粒多,可见吞嗜网状细胞,全片可见巨核细胞24只,血小板少见;免疫分型:淋巴细胞占13.08%,为成熟淋巴细胞,CD3+CD56-T细胞占9.80%,CD4+/CD8+=0.71,比值基本正常,CD3-CD56+NK细胞占0.04%,比例减低,CD20+B细胞占2.61%,Kappa+/Lamda+=1.54,比值正常,表型均未见明显异常;髓细胞占75.42%,CD10+成熟粒细胞比例明显减低(0.67%),CD16表达减弱,部分细胞表达HLA-DR(dim)和CD38,表型异常;单核细胞占1.54%,有核红细胞占6.06%;CD34+CD117+幼稚细胞占0.96%,表型正常,比例偏高;白血病基因:WT1阴性、TCRδ阴性;骨髓活检:骨髓增生性改变,偶见吞噬现象,蛋白水平标记提示多量髓-单核细胞增生;PET-CT:肝实质密度弥漫减低,应鉴别低蛋白血症肝表现或EB病毒/药物肝损害等。肝内多发高密度灶不除外微小出血性病变。脾脏增大,脾亢进表现可能。多浆膜腔积液;腹膜后多发增大淋巴结,炎性反应性淋巴结可能性大,请结合临床随诊;双侧底节区钙化,和EB病毒感染相关?脑实质FDG摄取普遍减低,脑功能受抑,可结合临床。小肠肿胀伴FDG摄取增高,结合临床考虑肠道炎性表现,请随诊;双侧上颌窦炎;噬血基因筛查:均阴性;EBV-PCR阴性;CMV-DNA阴性;儿童医院血培养结果回报:耐甲氧西林表皮葡萄球菌,对去甲万古霉素、斯沃敏感;考虑诊断如下:1、嗜血细胞综合征,2、EB病毒感染(慢性活动性),3、败血症(表皮葡萄球菌),4、上消化道出血,5、口腔感染, 6、弥散性血管内凝血,7、低蛋白血症,8、低钾血症,9、低钠血症,10、低钙血症。予禁食、生长抑素抑制消化液分泌、洛赛克抑酸、酚磺乙胺止血,输注丙种球蛋白增强免疫力,对症输注压积红细胞纠正贫血,输注血浆、纤维蛋白原改善凝血功能,输注白蛋白纠正低蛋白血症,并予对症补液、补充电解质、静脉营养及保肝治疗,并予地塞米松+VP16 120mg×4化疗,患儿凝血功能逐渐恢复正常,转氨酶、胆红素水平降至正常,口腔真菌感染好转,复查血培养已转阴,化疗骨髓抑制期,患儿出现消化道出血加重,予对症输注压积红细胞、血小板、血浆,皮下注射吉粒芬刺激粒细胞生成等治疗后,患儿血象回升,但仍有持续性活动性消化道出血。入院第19天,患儿消化道出血加重,予对症扩容、输注压积红细胞、输注血浆,入院第20天,患儿出现剧烈腹痛,结合查体、腹平片检查结果,考虑为消化道穿孔、急性弥漫性腹膜炎,遂转至八一儿童医院予外科干预,术中见结肠3处穿孔,术后患儿消化道出血治愈,并于八一儿童医院住院期间继续按照04方案给予VP16化疗。
 
术后1月(2012年12月),患儿再次转入我科继续治疗噬血细胞综合征,患儿入院后监测凝血功能仍异常,予对症输注血浆、纤维蛋白原等纠正凝血功能;因患儿术后仍有腹痛、便血、引流液潜血持续阳性,先予禁食,并予持续静脉营养支持治疗,后患儿腹部症状好转,造瘘口引流液潜血转阴,逐渐予进食流食,先后予静点海正美特、甲硝唑、舒普深抗感染治疗,伏立康唑抗真菌治疗,并予静脉保肝治疗。并按HLH-2004方案予VP16化疗6次,因患儿不能进食,予静点环孢素治疗,入院第15天,患儿无诱因出现惊厥发作,予地西泮7mg静推后抽止,急行头颅CT检查未见明确出血灶,双侧苍白球钙化,轻度脑萎缩,后予力月西镇静、甘露醇及甘油果糖脱水降颅压治疗;患儿持续头痛、头晕、呕吐,行头颅MRI示:双侧额叶、右侧丘脑多发腔隙灶,考虑噬血细胞综合征侵犯中枢神经系统,予加强鞘注,住院期间共行腰穿及鞘注3次,患儿头痛、头晕较前好转,入院第24、25天,患儿各惊厥发作1次,予地西泮静推后抽止,并继予力月西镇静治疗,但患儿仍有头痛、头晕、呕吐症状,并逐渐出现吞咽困难及呼吸浅快,予停用环孢素,北京大学第一医院神经内科吴晔主任医师会诊考虑:可逆性后部脑病综合征(环孢素相关?)、原发病累及中枢神经系统不除外。入院第27天,患儿脑脊液EBV-PCR回报阳性,考虑患儿噬血细胞综合征、EB病毒感染侵犯中枢神经系统,予静点更昔洛韦抗病毒治疗。因患儿鼻粘膜活检白片友谊医院会诊示:EBV相关T淋巴增殖性疾病(交界-肿瘤期),考虑疾病已进展为肿瘤阶段,入院第27天予MTX 0.7g化疗,化疗过程顺利。入院第30天,患儿再次出现惊厥发作,并出现呼吸、血氧维持不佳,考虑原发病累及中枢神经系统,家长考虑患儿病情危重,随时有病情变化可能,要求自动出院。
 
出院后患儿回当地医院继续按04方案给予VP-16化疗25次,病情逐步稳定。2013年5月,患儿再次出现发热,第3次转入我院,入院后诉右耳疼痛,伴有黄色分泌物流出,至耳鼻喉科会诊提示为中耳炎,查血常规:WBC 0.62×109/L,HGB 70g/L,PLT 72×109/L。生化:ALT 23U/L,AST 16U/L,白蛋白30.0g/L, 肌酐31umol/L,甘油三酯2.64mmol/L,钙1.7mmol/L,钾3.43mmol/L。DIC全项:PT 12.2s,APTT 32.6s,FIB 338mg/dl,D-Dimer253ng/ml。胸片:双肺纹理增多,可见散在斑片影。EBV-PCR:2.44×10^4拷贝/ml。CMV-PCR:阴性。感染三项:阴性。铁蛋白:3876ng/ml。诊断中耳炎,不排除噬血活动的可能性。予海正美特、丽科伟、伏立康唑联合丙种球蛋白抗感染治疗,并予地塞米松4mg bid,VP16150mg控制噬血反应,患儿体温逐渐恢复正常。住院18天后病情平稳出院。
 
出院后患儿病情平稳,未再行VP16化疗。2015年1月患儿进食“辛辣食物”后出现腹泻,伴腹痛,予头孢唑肟抗感染治疗3日后腹泻好转。后因再次进食“辛辣食物”后出现腹泻,症状同前,查血常规示白细胞及血红蛋白降低,血小板正常,行B超示肝脾大。并逐渐出现高热,为进一步诊治再次收入我科。入院后查血常规:WBC 2.45×10^9/L,HGB 67g/L,PLT 39×10^9/L;Coombs示抗人球光谱1+,抗人球1+,余为阴性;铁蛋白是3540ng/mL;凝血分析示凝血酶原时间17.6s,凝血酶原活动度58%,余大致正常;CRP69.46mg/L;胸部CT示双肺下叶小斑片影大致同前,考虑与坠积效应有关或渗出性病变,右肺下叶背段新发结节影,考虑感染可能。右侧少量胸腔积液为新发,心包内新发积液。感染三项无异常;EBV-PCR示7.21 E+05。入院后给予积极抗感染治疗,并再次给予VP16 150mg/m2×2、地塞米松 10mg/m2 q12h化疗。患儿病情好转出院。出院后随访至今病情平稳,无复发。
 
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