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疾病常见问题
  • 什么是噬血细胞综合征?

    噬血细胞综合征(HLH, 又称Hemophagocytic Syndrome,HPS)是免疫介导的、威胁生命的临床综合征。其中包含一大组相关疾病,临床上以发热、脾大、全血细胞减少、高甘油三酯、低纤维蛋白原、高血清铁蛋白,并可在骨髓、脾脏或淋巴结活检中发现噬血现象为主要表现。其主要是由于机体免疫调节异常导致T细胞及巨噬细胞过度活化增殖,产生大量炎症细胞因子,形成高炎症反应状态,从而造成多器官、多系统损害。噬血细胞综合征因其临床表现复杂、治疗困难、预后差,已引起临床医师的广泛重视。

  • 儿童噬血细胞综合征的流行病学是怎样的?
    HPS为罕见病,其发病率目前尚无确切数据。在瑞典、意大利、美国等国家中,成人HPS的年发病率约为1/8000000,儿童HPS的年发病率为1-10/10000000。Ishii等[1]报道日本的HPS年发生率为1/800000。Niece等[2]报道美国德克萨斯州儿童HPS横断面发病率为1.07/100000。血液肿瘤是继发性HPS的常见病因, Machaczka1等[3]报道肿瘤相关性HPS发病率为0.36/100000。其他病因引起的HPS主要发生于儿童,而血液肿瘤相关的HPS主要发生于成人,在儿童HPS患者中相对较少,随着年龄增长,血液肿瘤相关性HPS比例逐渐增高。Yang等[4]报道92例儿童HPS患者中仅6.5%(6/92)为肿瘤相关性HPS。Tseng等[5]报道96例成人HPS患者中63.5%(61/96)为血液肿瘤相关性HPS。另有文献报道[3, 6],在血液肿瘤相关疾病中,合并HPS的发生率为0.708-0.9%。与HPS相关的常见血液肿瘤主要是淋巴瘤/白血病,而急性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、骨髓增生异常综合征也可见散在报道[1, 7, 8]。据以往文献报道[9], 淋巴瘤相关性噬血细胞综合征(LAHS)主要发生在亚洲人群,以外周T/NK细胞淋巴瘤为主,少数为B细胞淋巴瘤。而西方国家相对少见,两种类型的淋巴瘤发生率大致均等。
    各个国家的HPS的发病率及病因不一样,参见图1.
    参考文献:
    [1] Ishii, E., S. Ohga, S. Imashuku, et al., Nationwide survey of hemophagocytic lymphohistiocytosis in Japan. Int J Hematol, 2007. 86(1): p. 58-65.
    [2] Niece, J.A., Z.R. Rogers, N. Ahmad, et al., Hemophagocytic lymphohistiocytosis in Texas: observations on ethnicity and race. Pediatr Blood Cancer, 2010. 54(3): p. 424-8.
    [3] Machaczka, M., J. Vaktnas, M. Klimkowska, et al., Malignancy-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults: a retrospective population-based analysis from a single center. Leuk Lymphoma, 2011. 52(4): p. 613-9. 
    [4] Yang, S., L. Zhang, C. Jia, et al., Frequency and development of CNS involvement in Chinese children with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer, 2010. 54(3): p. 408-15.
    [5] Tseng, Y.T., W.H. Sheng, B.H. Lin, et al., Causes, clinical symptoms, and outcomes of infectious diseases associated with hemophagocytic lymphohistiocytosis in Taiwanese adults. J Microbiol Immunol Infect, 2011. 44(3): p. 191-7.
    [6] Majluf-Cruz, A., R. Sosa-Camas, O. Perez-Ramirez, et al., Hemophagocytic syndrome associated with hematological neoplasias. Leuk Res, 1998. 22(10): p. 893-8. 
    [7] Jordan, M.B., C.E. Allen, S. Weitzman, et al., How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood, 2011. 118(15): p. 4041-52. 
    [8] O'Brien, M.M., Y. Lee-Kim, T.I. George, et al., Precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia presenting with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer, 2008. 50(2): p. 381-3. 
    [9] Allory, Y., D. Challine, C. Haioun, et al., Bone marrow involvement in lymphomas with hemophagocytic syndrome at presentation: a clinicopathologic study of 11 patients in a Western institution. Am J Surg Pathol, 2001. 25(7): p. 865-74. 
    图1:各国噬血细胞综合征的发病率及病因组成示意图。
  • 噬血细胞综合征的发病机理是怎样的?

    经过数十年的研究,对HPS的发病机制的研究已取得了相当大的进展。对于继发性HPS的病理生理,主要集中在T细胞和巨噬细胞的过度增殖和由此产生的“细胞因子风暴”上。首先,由于细胞毒T淋巴细胞(CTL)或自然杀伤细胞(NK细胞)的细胞毒作用缺陷,导致抗原清除障碍。持续的抗原刺激在引起CTL过度增殖的同时分泌大量的IFN-γ,从而导致巨噬细胞过度的增殖活化,产生大量的IL-12, IL-18, IL-1, TNF-α,IL-6和IL-10。其中,IL-12和IL-18可以通过协同作用反馈刺激NK细胞和CTL增殖,并进一步产生更多IFN-γ,同时刺激辅助性T细胞(Th细胞)向Th1转化。IL-1和TNF-α可以吸引大量中性粒细胞及单核细胞参与炎症反应,活化增殖的CTL和Th1细胞可以产生大量的sCD25,从而形成细胞因子风暴。IL-10在该细胞因子风暴中起负反馈作用,抑制Th1细胞及巨噬细胞的活化,但作用有限。

     
     
  • 什么感染可以触发噬血细胞综合征?

    噬血细胞综合征可以由感染或是非感染因素所触发,病毒感染是最常见的触发因素。成人HPS的诱因中单纯疱疹最常见,其次是EB病毒以及巨细胞病毒。其他病毒如甲肝病毒、细小病毒、流感病毒亦可引起。触发因素与地域也有关系。在亚洲及美国,EB病毒作为诱因最常见,而在欧洲,HIV是最常见的诱因。结核也是常见的触发因素,有报道婴儿接种卡介苗后发生HPS。原虫以及真菌是较为少见的诱因,组织胞浆菌、利什曼原虫、弓形虫也可见到,所以患者的旅行史很重要。具体诱发因素可参见表1。

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    表1:2197例成人HPS诱发因素及相关疾病。

     
  • 噬血细胞综合征的基因异常有哪些?
    基于蛋白结构的异常以及相关的基因突变,家族性噬血细胞综合征(FHL)被划分为5型,从FHL-1到FHL-5,已被证实,具有基因异常的HPS被列于表2中。

    一般来说,婴幼儿出现的HLH多与控制细胞毒性T细胞及NK细胞基因突变有关。年长儿与成人的HPS更多的是继发于感染、肿瘤或是自身免疫性疾病。极少部分FHL直到成人才发病,而具有基因突变的儿童FHL也是需要一些因素才能触发,例如感染。第一个被发现的FHL基因为1999年Stepp发现的PRF1基因(穿孔素基因)。穿孔素在细胞毒性细胞分泌颗粒、凋亡及免疫调节中发挥重要作用。穿孔素基因突变是FHL最主要的原因,大约占58%,被定义为FHL-2.患儿在婴幼儿时期在CD+细胞以及NK细胞中几乎没有穿孔素,而在年长后可能有少量穿孔素的表达。

    被发现与细胞毒性颗粒胞外分泌有关的基因突变存在于FHL-3,FHL-4,FHL-5中。FHL-3大约占遗传性HPS的10-32%,是UNC13D基因的突变所致。UNC13D基因的突变导致溶细胞颗粒的融合出现障碍,此型患者中枢神经系统受累较为多见。FHL-4是Stx11基因的突变所致,几乎总是发生于土耳其/库尔德人中。

    除了FHL,免疫缺陷综合征也与噬血细胞综合征相关,如XLPS,ALPS,CHS,GS等。与FHL相似,CHS-1与GS与细胞内囊泡的停泊、融合缺陷有关,导致白化病、中性粒细胞颗粒失功能以及反复感染。患者单个核细胞的基因分析提示IL-1β, IL-6, TNF-α,IL-8高表达,可以用于预测复发的风险以及对治疗的反应。pastedGraphic.png

    表2:HPS相关的基因异常。

     
  • 家族性噬血细胞综合征(FHL)的治疗
    早期FHL的治疗为皮质激素以及长春花碱。1994年,组织细胞协会提出了第一个治疗方案(HLH-94)。HLH-94包括8周的化疗,试图达到缓解,其后继以持续免疫治疗,直到找到合适的骨髓供者。HLH-94的全面生存率大约为54%。考虑到HLH-94的成功,2004年组织细胞协会提出了HLH-04方案,此方案以地塞米松、依托泊苷及环孢霉素为基础,分为前8周的初始治疗期和维持治疗期。HLH-94方案与HLH-2004方案最大的区别在于HLH-04方案将维持治疗期才开始加用的环孢霉素提前到初始治疗期和在鞘内注射中加入氢化可的松。

    还有其他的一些治疗FHL的方案,如抗胸腺球蛋白(ATG)+皮质激素+环孢素以及鞘内注射地塞米松,全面缓解率为73%,疾病缓解后行若有合适的供者应考虑骨髓移植术。

  • 感染相关噬血细胞综合征的治疗
    治疗感染相关噬血细胞综合征的时候,病原体的治疗与噬血细胞综合征的治疗一样重要。大多数感染相关噬血细胞综合征需要使用标准的HLH-2004方案。但当利什曼原虫引起的感染相关噬血细胞综合征时一般只需要两性霉素脂质体治疗原虫即可。EBV病毒相关噬血细胞综合征在化疗以及免疫调节治疗后会明显改善。Vp16可以干扰EB病毒诱导的淋巴细胞转化,早期使用Vp16可以改善长期生存率。
     
  • 巨噬细胞活化综合征(MAS)的治疗
    MAS是HLH中唯一可能对大剂量皮质激素反应很好的疾病。法国第一次报道使用皮质激素治疗7例类风湿关节炎患者出现的出血、肝脏以及神经系统症状(后来才被认识到是MAS),5例存活。类风湿关节炎导致的MAS治疗中,环孢素异常重要,它可以阻止淋巴细胞产生细胞因子。环磷酰胺亦可被用于治疗MAS,作用于淋巴细胞。HLH-2004也被用于治疗MAS,但是长期的毒性尚不清楚。
     
  • 造血干细胞移植术
    实际上所有基因异常导致的噬血细胞综合征以及许多继发的噬血细胞综合征均可被造血干细胞移植术治愈。既往半相合供者的抑制效果不佳,长期无病生存率只有50%,尚有部分患者行脐带血移植成功,成人、儿童患者均如此。但是随着移植技术的改进,移植结果有所改善。一般来说,当疾病达到缓解后就进行骨髓移植术效果最好。
  • 挽救疗法
    虽然治疗方案有许多进展,但是仍然有25%的患者持续进展,无法缓解后行骨髓移植。由于噬血细胞综合征较少以及生存期较短,所以大规模的临床试验较少。近年来,将单克隆抗体用于HPS的挽救治疗逐渐引起人们的重视。包括阿伦单抗(抗CD52抗体)、丽珠单抗(抗CD25抗体)、英利昔单抗(TNF-α抑制剂)等成功治疗难治性HPS的报道逐渐增多。应用阿伦单抗可以诱发HPS,但是同样可使用阿伦单抗治疗HPS。因此对于难治性HPS患者,有文献报道可以采用持续血液滤过来有效移除细胞因子以缓解病情。Tateishi等报道了对8名难治的继发性噬血细胞综合征患者采用聚甲基丙烯酸甲酯膜血滤器持续血液透析的方法,使患儿体内代表细胞因子水平的TNF-a和IL-6含量显著降低,同时反应患者病情严重程度的血清铁蛋白水平也明显降低。但笔者认为,持续血液透析费用高昂,会明显增加患者的医疗负担,同时HPS患者通常存在严重的凝血功能障碍及血小板减少,持续血液透析无疑会增加患者出血及感染的风险,该治疗方法临床应用存在一定的局限性。还有报道1例可疑肿瘤相关性HPS患者通过接受脾切除手术使病情缓解,提出脾切除手术可以作为难治性HPS患者的治疗手段之一。由于此类方法较为稀少,目前无法评估其有效性。
     
  • 什么时候要怀疑是噬血细胞综合征
    HPS是一组病情危重,进展迅速的临床综合征,所以对其典型的临床特征正确及时的识别是非常重要的。HPS会出现发热、肝脾大、出血、贫血等临床表现,对应的实验室检查可以发现血细胞减少(≥2系)、高甘油三酯、低纤维蛋白原、高铁蛋白血症、骨髓中可以见到噬血现象、NK细胞活性下降、SCD25增高。上述的临床特征已作为HPS-2004临床诊断标准被广大临床医师所认识。但并不是所有的HPS都会表现出所有的临床症状,认识HPS的不典型症状同样很重要。

    1、肝肿大及肝功能异常

    肝肿大及肝功能异常(包括转氨酶升高、胆汁淤积所致高胆红素血症、凝血障碍等)可以在许多HPS患者发病早期出现,特别是FHL患者,常以新生儿爆发性肝功能衰竭起病。Michael等认为HPS患者多伴有肝炎表现,不管是轻微的转氨酶升高或爆发性肝功能衰竭,对于不明原因的肝功能衰竭合并全血减少和炎症指标的升高,尽管不能满足HPS诊断标准,也应该疑诊HPS,而HPS的患者的肝功能正常则是非常罕见的。HPS患者肝活检特征性表现为大量Kupffer细胞增生合并噬血现象,在Prendki等报告的5194例肝活检中,有69例(1.3%)出现上述特征性病理表现,其中25例(36%)符合HPS诊断标准。所以对于某些临床表现不特异的肝功能异常患者,一旦肝脏活检出现大量Kupffer细胞增生合并噬血现象,需高度警惕HPS的发生。
    2、中枢神经系统异常

    在HPS发病初期或整个病程中,约37%-73%的患者可以累及中枢神经系统。大约1/3的患者可以出现神经系统症状,包括癫痫,假性脑膜炎,意识模糊,颅神经麻痹,精神迟滞,共济失调,易激惹,张力减退;大于1/2的患者可以出现脑脊液异常,主要表现为脑脊液细胞增多,蛋白增高和(或)噬血现象。头颅影像学可以出现脑灰白质的异常信号、脑萎缩伴脑室扩大、脑积水、硬膜下腔扩大、神经脱髓鞘病变、钙化、出血及坏死等多种表现。所以HPS患者在最初诊断时,常规行头颅核磁是非常必要的。
    3、皮肤损害

    皮肤损害是HPS患者发病早期的常见临床表现,在FHL中的发生率为6%-65%。特别是在新生儿HPS患者中,突出的皮肤损害往往是疾病的首发表现。HPS的皮肤损害具有高度异质性,表现多种多样,包括弥漫性一过性红色斑丘疹、全身性红皮病、水肿、脂膜炎、麻疹样斑、瘀点瘀斑等,其中弥漫性一过性红色斑丘疹最为常见。还有一部分患者以川崎病样特征起病,包括红斑、结膜炎、口唇皲裂、颈部淋巴结肿大。虽然HPS的皮肤损害缺乏特异性,但其在病程中出现较早,对于疾病的早期诊断仍具有一定的提示作用。在临床工作中一旦临床怀疑HPS,则应积极完善相关化验检查,争取尽早做出诊断。

  • 噬血细胞综合征的诊断标准是什么?
    国际组织细胞协会(The Histiocyte Society)于1991年制订了首个HPS诊断指南,1994年出台了首个治疗草案。在两者的基础上,结合累积的经验,组织细胞协会于2004年修改并制订了HLH-2004方案,目前已成为临床上通用的诊断标准。具体内容如下表。

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    注释:

    如在临床表现期间未能判定噬血细胞活动,应进一步寻找噬血细胞活动证据。如果从骨髓标本中不能得到阳性结果,还可检查其他器官,多次的骨髓穿刺有助于诊断。

    以下几种表现可有力佐证HPS的诊断: (1)脑脊液淋巴细胞增多和(或)脑脊液蛋白增加。(2)组织学所见类似与慢性持续性肝炎表现(活组织检查)。

    其他与该病诊断相符的临床表现和实验室检查包括:脑膜综合征,淋巴结大,黄疸,水肿,皮疹,肝脏酶学异常,低蛋白血症, 低钠血症,极低密度脂蛋白(VLDL)升高和高密度脂蛋白(HDL)降低。

     
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